Niveaus van circulerend tumor-DNA als voorspellende marker voor vroege omschakeling in behandeling van patiënten met gemetastaseerde (stadium IV) borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar.
2. Patiënten met een diagnose van oestrogeenreceptorpositieve (ER+), humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-) gemetastaseerde (stadium IV) borstkanker. Positiviteitsstatus wordt gedefinieerd als >10% kleuring voor ER en immunohistochemie (IHC) 0+ of IHC 1 of 2+ kleuring voor menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER 2), en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) negatief met standaard pathologiekleuring methoden.
3. Gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar.
4. Vrouwen en mannen met bewezen locoregionaal recidiverend of gemetastaseerd adenocarcinoom van de borst die niet in aanmerking komen voor curatieve therapie. Opmerking: patiënten die terugvallen terwijl ze adjuvans tamoxifen of AI gebruiken, komen in aanmerking voor deze studie.
5. Geen eerdere systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde of gevorderde ziekte (chemotherapie gerichte therapie of ET). Opmerking: voorafgaande start met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten of botgerichte middelen is echter toegestaan.
6. Geen viscerale crisis. Viscerale crisis wordt gedefinieerd als gevorderde, symptomatische, viscerale verspreiding die op korte termijn het risico loopt op levensbedreigende complicaties en waarvoor chemotherapie nodig is.

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hematologisch

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500 cellen/mm³
     • Bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm³
     • Hemoglobine ≥9,0 g/dl

   • Nier

     • Serumcreatinine of Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring (CrCl)) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of CrCl ≥ 40 ml/min. CrCl dient te worden berekend per instellingsnorm.

   • lever

     • Serum totaal bilirubine < 1,0 ULN
     • Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)) en alaninetransaminase (ALT) (serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT)). Aminotransferase (AST en ALT) ≤ 2,5 x ULN of 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen
     • Albumine ≥ 2,5 mg/dL
8. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST V.1.1) of niet-meetbare ziekte die evalueerbaar is.
9. Patiënten met een prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
10. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
11. Levensverwachting >3 maanden

12. Postmenopauzale vrouwen. Menopauzale patiënten of patiënten met een onderdrukte ovariële functie worden als volgt gedefinieerd:

    • Vrouwen met bilaterale ovariëctomie
    • Postmenopauzale vrouwen, zoals gedefinieerd door een van de volgende criteria:
    • 60 jaar of ouder
    • Leeftijd 50-59 jaar en voldoet aan het volgende criterium:
    • Amenorroe gedurende ≥12 maanden en follikelstimulerend hormoon en oestradiolspiegels binnen het postmenopauzale bereik
    • Patiënten met een hysterectomie of door chemotherapie geïnduceerde amenorroe moeten een follikelstimulerend hormoon- en oestradiolgehalte hebben binnen het postmenopauzale bereik Premenopauzale vrouwen, op voorwaarde dat ze worden behandeld met maandelijkse LHRH-analogen (eerste injectie uitgevoerd ≥ 7 dagen vóór aanvang van de behandeling) en bereid zijn om door te gaan met LHRH-agonisttherapie krijgen voor de duur van het onderzoek.
13. Oplossing van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische procedures zoals gedefinieerd door de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 tot graad 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die niet worden beschouwd als een veiligheidsrisico voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker).

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die momenteel worden behandeld of zijn behandeld voor een andere secundaire kanker dan gereseceerde niet-melanome huidkankerlaesies of in situ kanker in de afgelopen 24 maanden.
2. Eerdere blootstelling aan cycline-afhankelijke kinase 4- en 6-remmers (CDK4/6i) ≤12 maanden voorafgaand aan inschrijving.
3. Gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen ≤28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving en tijdens de studie.
4. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of waardoor deelname aan het onderzoek niet in het belang van de patiënt zou zijn de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker.
5. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen.
6. Lokaal gevorderde borstkanker of locoregionaal recidief vatbaar voor elke behandeling met curatieve intentie.
7. HER2+ of dubbelzinnige tumorstatus op de primaire of op de recidiverende tumor gedefinieerd als immunohistochemie 3+ (IHC3+), FISH/chromogene in situ hybridisatie (FISH/CISH) geamplificeerd of FISH/CISH twijfelachtig volgens de American Society of Clinical Oncologists (ASCO ) 2015 criteria.
8. Voorafgaande endocriene therapie in de metastatische setting is niet toegestaan, tenzij gestart <30 dagen na aanvang van de studie of cyclus 1, dag 1 (C1D1).
9. Voorafgaande behandeling met een CDK 4/6-remmer in de gemetastaseerde setting is niet toegestaan.
10. Patiënten die ctDNA-negatief zijn of met niet-detecteerbare niveaus van ctDNA bij aanvang van het onderzoek.
11. Elke grote operatie (gedefinieerd als waarvoor algemene anesthesie vereist is) of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na de behandeling; een chirurgische diagnostische procedure is echter toegestaan ​​(zelfs onder algehele narcose).
12. Bekende actieve, bloedende diathese.
13. Elke ernstige bekende bijkomende systemische stoornis die onverenigbaar is met het onderzoek (ter beoordeling van de onderzoeker).
14. Patiënten die geen tabletten kunnen slikken.
15. Geschiedenis van het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren.
16. Bekende actieve ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), carcinomateuze meningitis of leptomeningeale ziekte zoals aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem en/of progressieve groei. Patiënten met een voorgeschiedenis van CZS-metastasen of compressie van de navelstreng komen in aanmerking als ze definitief zijn behandeld met lokale therapie (bijv. Radiotherapie, stereotactische chirurgie) en klinisch stabiel zijn en geen anticonvulsiva en steroïden gebruiken gedurende ten minste 4 weken voordat de behandeling wordt gestart.
17. Bekende overgevoeligheid voor letrozol, anastrozol, exemestaan, fulvestrant of CDK4/6i of een van hun hulpstoffen.
18. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de effecten van een gecorrigeerd QT-interval (QTc) verlengend geneesmiddel kunnen verergeren (bijv. hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie).
19. Patiënten die in de laatste 7 dagen voorafgaand aan de behandeling zijn behandeld, beginnen in het onderzoek met medicijnen waarvan bekend is dat ze cytochroom 3A4 (CYP3A4)-remmers zijn of medicijnen waarvan bekend is dat ze CYP3A4-inductoren zijn.
20. Patiënten die al deelnemen aan een andere therapeutische studie ter beoordeling van een geneesmiddel voor onderzoek of die binnen 3 maanden een geneesmiddel voor onderzoek hebben gekregen.
21. Elke vorm van kanker in stadium II, III of IV binnen 5 jaar voorafgaand aan de inschrijving van de patiënt in het onderzoek; meerdere borstkankers (contralaterale/ipsilaterale kankers/lokale recidieven) zijn echter toegestaan ​​in afwachting dat alle tumormassa's ER+ waren.
22. Elke geschiedenis van hematologische maligniteit.
23. Zwangerschap of lactatieperiode. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten geschikte niet-hormonale anticonceptiemaatregelen nemen (barrièremethoden, intra-uteriene anticonceptiemiddelen, sterilisatie; LHRH-agonist kan niet worden beschouwd als een efficiënte anticonceptiemaatregel) tijdens de studiebehandeling en gedurende 90 dagen na stopzetting. Een serumzwangerschapstest moet negatief zijn bij premenopauzale vrouwen of vrouwen met amenorroe van minder dan 12 maanden.