Nivåer av cirkulerande tumör-DNA som en prediktiv markör för tidig behandlingsbyte för patienter med metastaserad (stadium IV) bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Män eller kvinnor är ≥ 18 år.
2. Patienter med diagnosen östrogenreceptorpositiv (ER+), human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ (HER2-) metastaserad (stadium IV) bröstcancer. Positivitetsstatus definieras som >10 % färgning för ER och immunhistokemi (IHC) 0+ eller IHC 1 eller 2+ färgning för human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER 2), och fluorescens in situ hybridisering (FISH) negativ med standard patologifärgning metoder.
3. Arkiverad tumörvävnad tillgänglig.
4. Kvinnor och män med beprövad lokoregionalt återkommande eller metastaserad sjukdom adenokarcinom i bröstet inte mottagliga för botande terapi. Obs: patienter som återfaller medan de behandlas med adjuvans tamoxifen eller AI är kvalificerade för denna studie.
5. Ingen tidigare systemisk anticancerterapi för metastaserande eller avancerad sjukdom (inriktad kemoterapi eller ET). Obs: tidigare initiering av luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist eller benriktade medel är dock tillåtet.
6. Ingen visceral kris. Visceral kris definieras som avancerad, symtomatisk, visceral spridning som på kort sikt riskerar att få livshotande komplikationer och som kräver kemoterapi.

7. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hematologiska

     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500 celler/mm³
     • Blodplättar ≥100 000 celler/mm³
     • Hemoglobin ≥9,0 g/dL

   • Njur

     • Serumkreatinin eller Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)) ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller CrCl ≥ 40 mL/min. CrCl bör beräknas per institutionell standard.

   • Lever

     • Totalt serumbilirubin < 1,0 ULN
     • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) och alanintransaminas (ALT) (serumglutaminsyra-pyrodruvstransaminas (SGPT)). Aminotransferas (ASAT och ALAT) ≤ 2,5 x ULN eller 5 X ULN för patienter med levermetastaser
     • Albumin ≥ 2,5 mg/dL
8. Mätbar sjukdom enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer version 1.1 (RECIST V.1.1) eller icke-mätbar sjukdom som är evaluerbar.
9. Patienter med ett resultatpoäng för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
11. Förväntad livslängd >3 månader

12. Postmenopausala kvinnor. Menopausala patienter eller patienter med undertryckt ovariefunktion definieras enligt följande:

    • Kvinnor med bilateral ooforektomi
    • Postmenopausala kvinnor, enligt något av följande kriterier:
    • Ålder 60 eller äldre
    • Ålder 50-59 år och uppfyller följande kriterium:
    • Amenorré i ≥12 månader och follikelstimulerande hormon- och östradiolnivåer inom postmenopausalt intervall
    • Patienter med hysterektomi eller kemoterapi-inducerad amenorré måste uppvisa follikelstimulerande hormon- och östradiolnivåer inom det postmenopausala intervallet Premenopausala kvinnor, förutsatt att de behandlas med månatliga LHRH-analoger (första injektionen utförd ≥7 dagar före behandlingsstart) och är villiga att fortsätta att får LHRH-agonistterapi under hela försöket.
13. Upplösning av alla akuta toxiska effekter från tidigare anticancerterapi eller kirurgiska ingrepp enligt definitionen av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 till grad 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patient efter utredarens gottfinnande).

Exklusions kriterier:

1. Patienter som för närvarande får eller har fått behandling för en sekundär cancer annan än resekerade icke-melanom hudcancerlesioner eller in situ cancer under de senaste 24 månaderna.
2. Tidigare exponering för cyklinberoende kinas 4- och 6-hämmare (CDK4/6i) ≤12 månader före inskrivning.
3. Användning av prövningsläkemedel ≤28 dagar före studieregistrering och under studien.
4. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa patientens deltagande under hela prövningen, eller som gör att deltagande i prövningen inte är av intresse för patienten enligt utredarens uppfattning.
5. Patienter med nedsatt beslutsförmåga.
6. Lokalt avancerad bröstcancer eller lokoregionalt återfall som är mottagliga för alla behandlingar med kurativ avsikt.
7. HER2+ eller tvetydig tumörstatus antingen på den primära eller på den återkommande tumören definierad som immunhistokemi 3+ (IHC3+), FISH/kromogen in situ hybridisering (FISH/CISH) amplifierad eller FISH/CISH tvetydig enligt American Society of Clinical Oncologists (ASCO) ) 2015 års kriterier.
8. Tidigare endokrin behandling i metastaserande miljö är inte tillåten om den inte påbörjas <30 dagar efter studiestart eller cykel 1, dag 1 (C1D1).
9. Tidigare behandling med någon CDK 4/6-hämmare i metastaserande miljö är inte tillåten.
10. Patienter som är ctDNA-negativa eller med odetekterbara nivåer av ctDNA vid studiestart.
11. Eventuell större operation (definierad som att den kräver generell anestesi) eller betydande traumatisk skada inom 4 veckors behandling; dock är kirurgisk diagnostisk procedur tillåten (även om den är under narkos).
12. Känd aktiv, blödande diates.
13. Alla allvarliga kända samtidiga systemiska störningar som är oförenliga med studien (efter utredarens bedömning).
14. Patienter som inte kan svälja tabletter.
15. Anamnes med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption.
16. Kända aktiva okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS), karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom som indikeras av kliniska symtom, cerebralt ödem och/eller progressiv tillväxt. Patienter med en anamnes på CNS-metastaser eller navelsträngskompression är berättigade om de definitivt har behandlats med lokal terapi (t.ex. strålbehandling, stereotaktisk kirurgi) och är kliniskt stabila och har inte antikonvulsiva medel och steroider i minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas.
17. Känd överkänslighet mot letrozol, anastrozol, exemestan, fulvestrant eller CDK4/6i eller något av deras hjälpämnen.
18. Okontrollerade elektrolytrubbningar som kan förvärra effekterna av ett korrigerat QT-intervall (QTc)-förlängande läkemedel (t.ex. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi).
19. Patienter som behandlats inom de senaste 7 dagarna före behandling börjar i studien med läkemedel som är kända för att vara cytokrom 3A4 (CYP3A4)-hämmare eller läkemedel som är kända för att vara CYP3A4-inducerare.
20. Patienter som redan ingår i en annan terapeutisk prövning som utvärderar ett prövningsläkemedel eller som har fått ett prövningsläkemedel inom 3 månader.
21. Varje stadium II, III eller IV cancer inom 5 år före patientregistrering i prövningen; dock tillåts flera bröstcancer (kontralaterala/ipsilaterala cancerformer/lokala återfall) i väntan på att alla tumörmassor var ER+.
22. Någon historia av hematologisk malignitet.
23. Graviditet eller amning period. Kvinnor i fertil ålder måste implementera adekvata icke-hormonella preventivmedel (barriärmetoder, intrauterina preventivmedel, sterilisering; LHRH-agonist kan inte betraktas som en effektiv preventivåtgärd) under studiebehandlingen och i 90 dagar efter avslutad behandling. Ett serumgraviditetstest måste vara negativt hos premenopausala kvinnor eller kvinnor med amenorré under 12 månader.