Poziomy krążącego DNA guza jako marker predykcyjny wczesnej zmiany leczenia pacjentów z rakiem piersi z przerzutami (stadium IV)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
2. Pacjenci z rozpoznaniem raka piersi z ekspresją receptorów estrogenowych (ER+), receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2-ujemnego (HER2-) z przerzutami (stadium IV). Status dodatni definiuje się jako >10% wybarwienia w kierunku ER i barwienia immunohistochemicznego (IHC) 0+ lub IHC 1 lub 2+ w kierunku receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER 2) oraz ujemne w wyniku fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) ze standardowym barwieniem patologicznym metody.
3. Dostępne zarchiwizowane tkanki guza.
4. Kobiety i mężczyźni z potwierdzonym miejscowo nawrotowym lub przerzutowym gruczolakorakiem piersi niekwalifikującym się do leczenia. Uwaga: do tego badania kwalifikują się pacjenci, u których doszło do nawrotu podczas leczenia uzupełniającego tamoksyfenem lub AI.
5. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej choroby przerzutowej lub zaawansowanej (chemioterapia celowana lub ET). Uwaga: dozwolone jest jednak wcześniejsze rozpoczęcie podawania agonistów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub leków działających na kości.
6. Bez kryzysu trzewnego. Kryzys trzewny definiuje się jako zaawansowany, objawowy, rozsiew trzewny, który w krótkim okresie grozi powikłaniami zagrażającymi życiu i który wymaga chemioterapii.

7. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hematologiczne

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500 komórek/mm³
     • Płytki krwi ≥100 000 komórek/mm³
     • Hemoglobina ≥9,0 g/dl

   • Nerkowy

     • Stężenie kreatyniny w surowicy lub Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny (CrCl)) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub CrCl ≥ 40 ml/min. CrCl należy obliczyć według standardu instytucjonalnego.

   • Wątrobiany

     • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,0 GGN
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) i transaminaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT)). Aminotransferaza (AspAT i AlAT) ≤ 2,5 x GGN lub 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
     • Albumina ≥ 2,5 mg/dl
8. Mierzalna choroba zdefiniowana w kryteriach oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST V.1.1) lub niemierzalna choroba, którą można ocenić.
9. Pacjenci z oceną sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącą 0 lub 1.
10. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
11. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące

12. Kobiet po menopauzie. Pacjentki w okresie menopauzy lub pacjentki z zahamowaną czynnością jajników są definiowane w następujący sposób:

    • Kobiety z obustronnym wycięciem jajników
    • Kobiety po menopauzie, określone przez którekolwiek z poniższych kryteriów:
    • Wiek 60 lat lub więcej
    • Wiek 50-59 lat i spełnia następujące kryterium:
    • Brak miesiączki przez ≥12 miesięcy oraz poziomy hormonu folikulotropowego i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym
    • U pacjentek po histerektomii lub braku miesiączki wywołanego chemioterapią muszą występować stężenia hormonu folikulotropowego i estradiolu w zakresie pomenopauzalnym. Kobiety przed menopauzą, pod warunkiem, że są leczone analogami LHRH co miesiąc (pierwsze wstrzyknięcie wykonano ≥7 dni przed rozpoczęciem leczenia) i wyrażają chęć kontynuowania leczenia. otrzymywać terapię agonistą LHRH przez cały czas trwania badania.
13. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej lub zabiegach chirurgicznych zgodnie z definicją National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) V 5.0 do stopnia 1 (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności nieuważanych za zagrożenie bezpieczeństwa dla pacjenta według uznania badacza).

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują lub byli leczeni z powodu wtórnego raka innego niż wycięte nieczerniakowe zmiany rakowe skóry lub rak in situ w ciągu ostatnich 24 miesięcy.
2. Wcześniejsza ekspozycja na cyklinozależne inhibitory kinazy 4 i 6 (CDK4/6i) ≤12 miesięcy przed włączeniem.
3. Stosowanie leków eksperymentalnych ≤28 dni przed włączeniem do badania i w trakcie badania.
4. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania badania lub sprawiają, że udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie pacjent w opinii badacza.
5. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji.
6. Miejscowo zaawansowany rak piersi lub wznowa lokoregionalna podlegające leczeniu z zamiarem wyleczenia.
7. HER2+ lub niejednoznaczny status nowotworu pierwotnego lub nawrotowego określony jako immunohistochemia 3+ (IHC3+), zamplifikowany FISH/chromogeniczna hybrydyzacja in situ (FISH/CISH) lub niejednoznaczny FISH/CISH według American Society of Clinical Oncologists (ASCO) ) Kryteria 2015.
8. Wcześniejsza terapia hormonalna w przypadku przerzutów jest niedozwolona, ​​chyba że została rozpoczęta <30 dni od rozpoczęcia badania lub cyklu 1, dzień 1 (C1D1).
9. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem CDK 4/6 w przypadku przerzutów jest niedozwolone.
10. Pacjenci z ujemnym wynikiem ctDNA lub niewykrywalnymi poziomami ctDNA w momencie włączenia do badania.
11. Każda poważna operacja (zdefiniowana jako wymagająca znieczulenia ogólnego) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni leczenia; dopuszcza się jednak diagnostykę chirurgiczną (nawet w znieczuleniu ogólnym).
12. Znana czynna skaza krwotoczna.
13. Jakiekolwiek poważne znane współistniejące zaburzenie ogólnoustrojowe niezgodne z badaniem (według uznania badacza).
14. Pacjenci niezdolni do połykania tabletek.
15. Historia zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który mógłby zakłócać wchłanianie dojelitowe.
16. Znane aktywne niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, na co wskazują objawy kliniczne, obrzęk mózgu i (lub) postępujący wzrost. Pacjenci z przerzutami do OUN lub uciskiem rdzenia kręgowego w wywiadzie kwalifikują się, jeśli byli ostatecznie leczeni terapią miejscową (np. radioterapią, chirurgią stereotaktyczną) i są stabilni klinicznie oraz nie przyjmują leków przeciwdrgawkowych i steroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
17. Znana nadwrażliwość na letrozol, anastrozol, eksemestan, fulwestrant lub CDK4/6i lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
18. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać działanie leku wydłużającego skorygowany odstęp QT (QTc) (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia).
19. Pacjenci leczeni w ciągu ostatnich 7 dni przed leczeniem rozpoczynają badanie lekami, o których wiadomo, że są inhibitorami cytochromu 3A4 (CYP3A4) lub lekami, o których wiadomo, że są induktorami CYP3A4.
20. Pacjenci już włączeni do innego badania terapeutycznego oceniającego badany produkt leczniczy lub otrzymujący badany produkt leczniczy w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
21. Jakikolwiek nowotwór w stadium II, III lub IV w ciągu 5 lat poprzedzających włączenie pacjenta do badania; jednak wielokrotne raki piersi (kontralateralne / ipsilateralne raki / miejscowe nawroty) są dozwolone, dopóki wszystkie guzy nie będą miały ER +.
22. Każda historia nowotworu hematologicznego.
23. Okres ciąży lub laktacji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie niehormonalne metody antykoncepcji (metody mechaniczne, wkładki antykoncepcyjne wewnątrzmaciczne, sterylizacja; agonisty LHRH nie można uznać za skuteczną metodę antykoncepcji) podczas leczenia badanego leku i przez 90 dni po jego zakończeniu. Test ciążowy z surowicy musi być ujemny u kobiet przed menopauzą lub u kobiet z brakiem miesiączki trwającym krócej niż 12 miesięcy.