En fase 1, åben-label undersøgelse for at evaluere effekten af ​​et fedtfattigt måltid og flere doser af ciprofloxacin på farmakokinetikken af ​​Vorasidenib hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er en mand eller ikke-gravid, ikke-ammende kvinde i alderen 18 til 55 år inklusive.
2. Forsøgspersonen har et kropsmasseindeks på 18 til 32 kg/m2, inklusive, ved screening.
3. Forsøgspersonen har normal leverfunktion (aspartattransaminase [AST], alanintransaminase [ALT], total og direkte bilirubin, internationalt normaliseret forhold [INR] alle ≤ øvre normalgrænse [ULN]).
4. Forsøgspersonen har normal nyrefunktion som påvist ved kreatininclearance >90 ml/min baseret på Cockcroft-Gaults glomerulære filtrationshastighedestimering: (140 - Alder) × (Vægt i kg) × (0,85 hvis kvinde) / (72 × serumkreatinin) ).
5. Forsøgspersonen anses af investigator for at have et godt generelt helbred som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorietestresultater, vitale tegnmålinger, 12-aflednings EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater ved screening og check-in.
6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal bruge 2 effektive præventionsmetoder (f.eks. diafragma med spermicid, intrauterin enhed, kondom med skum eller vaginal spermicid) eller abstinens [ægte abstinens, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen] ) under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis vorasidenib eller være kirurgisk steril (f.eks. hysteroskopisk sterilisering, bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller postmenopausal (defineret som amenoré 12 på hinanden følgende måneder og dokumenteret plasma follikelstimulerende hormonniveau >40 IE/ml). Kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ graviditetstest ved screening og før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være sterile eller være villige til at bruge 2 effektive præventionsmetoder fra screening indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, eller praktisere afholdenhed under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste. dosis af undersøgelsesmiddel. Afholdenhed er kun acceptabel som ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Mandlige forsøgspersoner bør også acceptere, at de ikke donerer sæd i hele undersøgelsens varighed og indtil mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Forsøgspersonen er en kontinuerlig ikke-ryger, som ikke har brugt nikotinholdige produkter (f.eks. snus, nikotinplaster, nikotintyggegummi, falske cigaretter eller inhalatorer) i mindst 3 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, baseret på en kotinintest resultat.
9. Forsøgspersonen indvilliger i at overholde alle protokolkrav i undersøgelsens varighed.
10. Forsøgspersonen er i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for enhver procedure, der kræves af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Individet har en historie eller kliniske manifestationer af en signifikant neurologisk, renal, kardiovaskulær, gastrointestinal, hepatisk, pulmonal, hæmatologisk, immunologisk eller psykiatrisk sygdom, som ville udelukke undersøgelsesdeltagelse, som vurderet af investigator.
2. Forsøgspersonen har en historie (inden for 5 år før screening) eller tilstedeværelse af malignitet, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- og pladecellekarcinom i huden.
3. Forsøgspersonen har en historie med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypomagnesiæmi, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom), eller forsøgspersonen tog medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre de sikkert kan seponeres ≥30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering.
4. Individet har enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme og udskillelse (f.eks. kolecystektomi, bariatrisk procedure). Forsøgspersoner med blindtarmsoperation kan inkluderes.
5. Forsøgspersonen er en kvinde i den fødedygtige alder, som er gravid, ammer eller planlægger at blive gravid inden for 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, eller forsøgspersonen er på p-piller (moderat CYP1A2-hæmmer) inden for 14 dage eller 5 halv- liv (alt efter hvad der er længst) før den første dosisindgivelse og/eller under undersøgelsen.
6. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for hepatitis B overfladeantigen eller antistoffer mod hepatitis C-virus (HCV) (hvis antistoftestresultatet er positivt, vil det blive fulgt op med en HCV RNA-test for at bekræfte; dem med ikke-detekterbart HCV-RNA vil ikke blive udelukket).
7. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for human immundefektvirus (HIV) type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
8. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for tilstedeværelsen af ​​alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ved check-in (dag -1). Forsøgspersonen har modtaget vaccinen mod coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) inden for 7 dage før screening eller planlægger at modtage en COVID-19-vaccine inden for 7 dage efter modtagelse af undersøgelseslægemidlet.
9. Forsøgspersonen har brugt stærke CYP1A2-hæmmere og/eller induktorer inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosisindgivelse og under undersøgelsen (med undtagelse af undersøgelsesspecificeret ciprofloxacin under undersøgelsen for forsøgspersoner i delstudie B).
10. Forsøgspersonen har modtaget en hvilken som helst vaccine eller brugt receptpligtig (herunder hormonel prævention) eller håndkøbsmedicin (undtagen acetaminophen/paracetamol [op til 2 g pr. dag]), inklusive urte- eller kosttilskud, inden for 30 dage eller 5 lægemidler halveringstider, alt efter hvad der er længere (for alle andre vacciner/medicin end hormonel prævention), eller inden for 14 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider, alt efter hvad der er længere (for hormonel præventionsmedicin), før den første dosis af forsøgslægemidlet og gennem hele Studiet. Hormonerstatningsterapi vil ikke være tilladt.
11. Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt- eller grapefrugtjuice, Sevilla-appelsin eller Sevilla-appelsinholdige produkter (f.eks. marmelade) eller koffein- eller xanthinholdige produkter inden for 48 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Individet har en historie med symptomatisk hypoglykæmi eller hypoglykæmi, der kræver intervention.
13. Forsøgspersonen har en historie med alkoholisme eller stofmisbrug inden for 3 måneder før screening, eller for stort alkoholforbrug (regelmæssigt alkoholindtag >21 enheder om ugen for mandlige forsøgspersoner og >14 enheder alkohol om ugen for kvindelige forsøgspersoner) (1 enhed er lig med ½ pint [200 ml] øl, 1 lille glas [100 ml] vin eller 1 mål [25 ml] spiritus).
14. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for misbrugsstoffer, alkohol eller cotinin (indikerer aktiv rygning) ved screening eller før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Forsøgspersonen er hverken i stand til eller villig til at afholde sig fra rekreative stoffer, alkohol, koffein, xanthinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade og koffeinholdige sodavand, cola), grapefrugt, grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner eller produkter, der indeholder evt. af disse, fra 48 timer før studiets lægemiddeldosering indtil EOS.
16. Forsøgspersonen har været på en diæt, der er uforenelig med diæten under undersøgelsen, efter investigatorens eller den udpegede persons mening inden for de 30 dage forud for den første dosering og gennem hele undersøgelsen.
17. Forsøgspersonen er involveret i anstrengende aktivitet (>30 minutter pr. dag) eller kontaktsport inden for 48 til 72 timer før dosering og under undersøgelsen.
18. Individet har overdreven eksponering for naturligt eller kunstigt sollys (solarier eller UV A/B-behandling) inden for 48 til 72 timer før dosering og under undersøgelsen.
19. Forsøgspersonen har doneret blod eller blodprodukter >450 ml inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
20. Forsøgspersonen har en historie med enhver overfølsomhed, allergi eller anden kontraindikation over for komponenterne i vorasidenib-, ciprofloxacin- eller aktivt kulformuleringer, der er brugt i denne undersøgelse, eller enhver væsentlig fødevareallergi.
21. Forsøgspersonen blev eksponeret for et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der er længst).
22. Forsøgspersonen er en del af det kliniske personale eller et familiemedlem til det kliniske steds personale.

23. Efter investigators opfattelse er emnet ikke egnet til at indgå i undersøgelsen.

    Yderligere eksklusionskriterier for delstudie B:

24. Personen har overfølsomhed over for enhver fluorquinolon.
25. Forsøgspersonen har øget risiko for Clostridium difficile (f.eks. tidligere historie med C. difficile-infektion, nylig brug af systemiske antibiotika [oral, intramuskulær eller intravenøs] i de sidste 6 måneder, nylig abdominal operation inden for 3 måneder før check-in , historie med inflammatorisk tarmsygdom eller som bedømt af investigator).
26. Forsøgspersonen har haft en hvilken som helst medicinsk tilstand, der har krævet hyppig eller gentagen antibiotikakur inden for de sidste 6 måneder. (f.eks. tilbagevendende urinvejsinfektion [UTI], strep pharyngitis, mellemørebetændelse eller som vurderet af investigator).
27. Forsøgspersonen har en historie med seneruptur eller kendt vaskulær abnormitet.
28. Forsøgspersonen er ude af stand til eller villig til at afholde sig fra mejeriprodukter eller mineralberigede drikke (f.eks. mælk, yoghurt, calciumberiget appelsinjuice) fra 48 timer før undersøgelse af lægemiddeldosering indtil udskrivning.
29. Forsøgspersonen har brugt D af glyburid, cyclosporin, didanosin, methotrexat eller probenecid inden for 30 dage før dag 1 eller inden for 5 halveringstider af dag 1, alt efter hvad der er længst.

30. Forsøgspersonen har høj risiko for QT-forlængelse, herunder:

    1. Baseline QTcF ≥ 450 msek
    2. Risikofaktorer for Torsade de Pointes, herunder hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi, pludselig død af ukendt årsag hos et nært familiemedlem (dvs. biologisk mor, far eller søskende), en næsten drukningsepisode, en familiehistorie med langt QT-syndrom.
31. Forsøgspersonen har en hvilken som helst historie med klinisk signifikant fotosensitivitet, herunder, men ikke begrænset til, en historie med fototoksiske og/eller fotoallergiske reaktioner på medicin som bestemt af investigator