Eine Open-Label-Studie der Phase 1 zur Bewertung der Wirkung einer fettarmen Mahlzeit und mehrerer Dosen von Ciprofloxacin auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist männlich oder nicht schwanger, nicht stillende Frau im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren.
2. Das Subjekt hat beim Screening einen Body-Mass-Index von 18 bis einschließlich 32 kg/m2.
3. Das Subjekt hat eine normale Leberfunktion (Aspartat-Transaminase [AST], Alanin-Transaminase [ALT], Gesamt- und direktes Bilirubin, international normalisiertes Verhältnis [INR] alle ≤ Obergrenze des Normalwerts [ULN]).
4. Das Subjekt hat eine normale Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance >90 ml/min, basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault: (140 – Alter) × (Gewicht in kg) × (0,85 bei Frauen) / (72 × Serumkreatinin ).
5. Der Prüfer geht davon aus, dass sich das Subjekt in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befindet, wie anhand der Anamnese, der klinischen Labortestergebnisse, der Vitalzeichenmessungen, der 12-Kanal-EKG-Ergebnisse und der Befunde der körperlichen Untersuchung beim Screening und beim Check-in festgestellt.
6. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen 2 wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden (z. B. Diaphragma mit Spermizid, Intrauterinpessar, Kondom mit Schaum oder vaginales Spermizid) oder Abstinenz [echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Probandin übereinstimmt] ) während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Vorasidenib-Dosis oder chirurgisch steril (z. B. hysteroskopische Sterilisation, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder postmenopausal (definiert als Amenorrhoe 12 aufeinanderfolgende Monate und dokumentiertes Plasma). follikelstimulierender Hormonspiegel >40 IE/ml). Weibliche Probanden müssen beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben.
7. Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen unfruchtbar sein oder bereit sein, 2 wirksame Methoden der Empfängnisverhütung vom Screening bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden oder während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis Abstinenz zu üben Dosis des Studienmedikaments. Abstinenz ist nur dann als echte Abstinenz akzeptabel, wenn dies mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise der betroffenen Person vereinbar ist. Männliche Probanden sollten außerdem zustimmen, für die Dauer der Studie und bis mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
8. Der Proband ist ein kontinuierlicher Nichtraucher, der mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine nikotinhaltigen Produkte (z. B. Schnupftabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, Scheinzigaretten oder Inhalatoren) verwendet hat, basierend auf dem Cotinintest Ergebnis.
9. Der Proband verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen für die Dauer der Studie einzuhalten.
10. Der Proband ist in der Lage, vor jedem für die Studie erforderlichen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder klinische Manifestationen einer signifikanten neurologischen, renalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, hepatischen, pulmonalen, hämatologischen, immunologischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen würde.
2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte (innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening) oder Vorhandensein von Malignität, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzell- und Plattenepithelkarzinoms der Haut.
3. Das Subjekt hatte eine Vorgeschichte von schweren und/oder unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien oder anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder von arrhythmischen Ereignissen erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Syndroms des langen QT-Intervalls) oder das Subjekt nahm Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können ≥ 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Einnahme sicher abgesetzt werden.
4. Das Subjekt hat chirurgische oder medizinische Beschwerden, die möglicherweise die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung und -ausscheidung beeinträchtigen (z. B. Cholezystektomie, bariatrischer Eingriff). Patienten mit Appendektomie können eingeschlossen werden.
5. Das Subjekt ist eine Frau im gebärfähigen Alter, die schwanger ist, stillt oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Schwangerschaft plant oder das Subjekt innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbstunden orale Kontrazeptiva (moderate CYP1A2-Inhibitoren) einnimmt Leben (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung der ersten Dosis und/oder während der Studie.
6. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für das Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) (wenn das Antikörpertestergebnis positiv ist, wird es mit einem HCV-RNA-Test zur Bestätigung weiterverfolgt; Personen mit nicht nachweisbarer HCV-RNA sind dies nicht ausgeschlossen).
7. Das Subjekt hat beim Screening ein positives Testergebnis auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) Typ 1 oder 2.
8. Der Proband hat beim Check-in (Tag -1) ein positives Testergebnis auf das Vorhandensein des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Der Proband hat den Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening erhalten oder plant, innerhalb von 7 Tagen nach Erhalt des Studienmedikaments einen COVID-19-Impfstoff zu erhalten.
9. Der Proband hat starke CYP1A2-Inhibitoren und/oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung der ersten Dosis und während der Studie verwendet (mit Ausnahme von studienspezifischem Ciprofloxacin während der Studie für Probanden in der Teilstudie B).
10. Das Subjekt hat einen Impfstoff erhalten oder innerhalb von 30 Tagen oder 5 Medikamente verschreibungspflichtige (einschließlich hormonelle Empfängnisverhütung) oder rezeptfreie Medikamente (außer Paracetamol/Paracetamol [bis zu 2 g pro Tag]), einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel, verwendet Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert länger ist (für alle Impfstoffe/Medikamente außer der hormonellen Empfängnisverhütung), oder innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (für hormonelle Empfängnisverhütungsmedikamente), vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und währenddessen die Studium. Eine Hormonersatztherapie ist nicht erlaubt.
11. Der Proband hat innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen- oder Sevilla-Orangen-haltige Produkte (z. B. Marmelade) oder koffein- oder xanthinhaltige Produkte konsumiert.
12. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von symptomatischer Hypoglykämie oder Hypoglykämie, die eine Intervention erfordert.
13. Das Subjekt hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch oder übermäßigen Alkoholkonsum (regelmäßiger Alkoholkonsum > 21 Einheiten pro Woche für männliche Probanden und > 14 Einheiten Alkohol pro Woche für weibliche Probanden) (1 Einheit entspricht etwa ½ Pint [200 ml] Bier, 1 kleines Glas [100 ml] Wein oder 1 Maß [25 ml] Spirituosen).
14. Das Subjekt hat beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein positives Testergebnis für Missbrauchsdrogen, Alkohol oder Cotinin (was auf aktives aktuelles Rauchen hinweist).
15. Das Subjekt ist nicht in der Lage oder willens, auf Freizeitdrogen, Alkohol, Koffein, xanthinhaltige Getränke oder Lebensmittel (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade und koffeinhaltige Limonaden, Cola), Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen oder Produkte, die solche enthalten, zu verzichten davon ab 48 Stunden vor der Dosierung des Studienmedikaments bis EOS.
16. Der Proband hat innerhalb der 30 Tage vor der ersten Dosierung und während der gesamten Studie nach Ansicht des Prüfarztes oder des Beauftragten eine Diät eingenommen, die nicht mit der Studiendiät vereinbar ist.
17. Der Proband ist innerhalb von 48 bis 72 Stunden vor der Verabreichung und während der Studie an anstrengenden Aktivitäten (> 30 Minuten pro Tag) oder Kontaktsportarten beteiligt.
18. Der Proband wurde innerhalb von 48 bis 72 Stunden vor der Verabreichung und während der Studie übermäßig natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht (Solarium oder UV-A/B-Behandlung) ausgesetzt.
19. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut oder Blutprodukte von > 450 ml gespendet.
20. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, Allergie oder anderen Kontraindikationen gegen die Bestandteile der in dieser Studie verwendeten Vorasidenib-, Ciprofloxacin- oder Aktivkohleformulierungen oder eine signifikante Nahrungsmittelallergie.
21. Der Proband wurde innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, falls bekannt (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), einem Prüfpräparat (neue chemische Substanz) ausgesetzt.
22. Das Subjekt ist Teil des Klinikpersonals oder ein Familienmitglied des Klinikpersonals.

23. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband nicht für den Einstieg in die Studie geeignet.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teilstudie B:

24. Das Subjekt hat eine Überempfindlichkeit gegen Fluorchinolone.
25. Das Subjekt hat ein erhöhtes Risiko für Clostridium difficile (z. B. Vorgeschichte einer C. difficile-Infektion, kürzliche Anwendung systemischer Antibiotika [oral, intramuskulär oder intravenös] in den letzten 6 Monaten, kürzliche Bauchoperation innerhalb von 3 Monaten vor dem Check-in , Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung oder wie vom Prüfarzt beurteilt).
26. Das Subjekt hatte innerhalb der letzten 6 Monate einen medizinischen Zustand, der eine häufige oder wiederholte Behandlung mit Antibiotika erforderte. (z. B. rezidivierende Harnwegsinfektionen [HWI], Streptokokkenentzündung, Mittelohrentzündung oder nach Einschätzung des Prüfarztes).
27. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Sehnenrissen oder bekannten Gefäßanomalien.
28. Der Proband kann oder will nicht auf Milchprodukte oder mit Mineralstoffen angereicherte Getränke (z. B. Milch, Joghurt, mit Kalzium angereicherter Orangensaft) ab 48 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments bis zur Entlassung verzichten.
29. Das Subjekt hat Glyburid, Cyclosporin, Didanosin, Methotrexat oder Probenecid innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten von Tag 1 verwendet, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

30. Das Subjekt hat ein hohes Risiko für eine QT-Verlängerung, einschließlich:

    1. Ausgangs-QTcF ≥ 450 ms
    2. Risikofaktoren für Torsade de Pointes, einschließlich Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, plötzlicher Tod unbekannter Ursache bei einem nahen Familienmitglied (z. B. leibliche Mutter, Vater oder Geschwister), Beinahe-Ertrinken, langes QT-Syndrom in der Familienanamnese.
31. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter Lichtempfindlichkeit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Vorgeschichte von phototoxischen und/oder photoallergischen Reaktionen auf Medikamente, wie vom Prüfarzt festgestellt