Une étude ouverte de phase 1 pour évaluer l'effet d'un repas faible en gras et de doses multiples de ciprofloxacine sur la pharmacocinétique du vorasidenib chez des sujets sains

Critère d'intégration:

1. Le sujet est un homme ou une femme non enceinte et non allaitante âgé de 18 à 55 ans inclus.
2. Le sujet a un indice de masse corporelle de 18 à 32 kg/m2, inclus, au dépistage.
3. Le sujet a une fonction hépatique normale (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], bilirubine totale et directe, rapport international normalisé [INR] tous ≤ limite supérieure de la normale [LSN]).
4. Le sujet a une fonction rénale normale, comme en témoigne la clairance de la créatinine> 90 mL / min sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire de Cockcroft-Gault : (140 - Âge) × (Poids en kg) × (0,85 si femme) / (72 × créatinine sérique ).
5. Le sujet est considéré par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les résultats des tests de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique lors du dépistage et de l'enregistrement.
6. Les sujets féminins en âge de procréer doivent utiliser 2 méthodes efficaces de contraception (par exemple, diaphragme avec spermicide, dispositif intra-utérin, préservatif avec mousse ou spermicide vaginal) ou abstinence [véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet] ) pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de vorasidenib ou être chirurgicalement stérile (par exemple, stérilisation hystéroscopique, ligature tubaire bilatérale ou salpingectomie bilatérale, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale), ou postménopausique (définie comme une aménorrhée de 12 mois consécutifs et plasma documenté taux d'hormone folliculo-stimulante > 40 UI/mL). Les sujets féminins doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et avant la première dose du médicament à l'étude.
7. - Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être stériles ou être disposés à utiliser 2 méthodes efficaces de contraception depuis le dépistage jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou pratiquer l'abstinence pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. L'abstinence n'est acceptable en tant que véritable abstinence que lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. Les sujets masculins doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant la durée de l'étude et jusqu'à au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Le sujet est un non-fumeur continu qui n'a pas utilisé de produits contenant de la nicotine (par exemple, tabac à priser, patch à la nicotine, chewing-gum à la nicotine, fausses cigarettes ou inhalateurs) pendant au moins 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude, basé sur test de cotinine résultat.
9. Le sujet s'engage à se conformer à toutes les exigences du protocole pendant la durée de l'étude.
10. Le sujet est en mesure de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure requise par l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a des antécédents ou des manifestations cliniques d'une maladie neurologique, rénale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, hépatique, pulmonaire, hématologique, immunologique ou psychiatrique importante qui empêcherait la participation à l'étude, à en juger par l'investigateur.
2. Le sujet a des antécédents (dans les 5 ans précédant le dépistage) ou la présence d'une tumeur maligne, à l'exception d'un carcinome basocellulaire et épidermoïde de la peau correctement traité.
3. Le sujet a des antécédents d'arythmies ventriculaires sévères et/ou incontrôlées, ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypomagnésémie, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) ou le sujet prenait les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT à moins qu'ils ne puissent être arrêtés en toute sécurité ≥ 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration.
4. Le sujet a des conditions chirurgicales ou médicales affectant éventuellement l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments (par exemple, cholécystectomie, procédure bariatrique). Les sujets présentant une appendicectomie peuvent être inclus.
5. Le sujet est une femme en âge de procréer qui est enceinte, qui allaite ou envisage de devenir enceinte dans les 90 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude, ou le sujet prend des pilules contraceptives orales (inhibiteurs modérés du CYP1A2) dans les 14 jours ou 5 demi- vit (selon la durée la plus longue) avant l'administration de la première dose et/ou pendant l'étude.
6. Le sujet a un résultat de test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou des anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) (si le résultat du test d'anticorps est positif, il sera suivi d'un test d'ARN du VHC pour confirmer ; ceux dont l'ARN du VHC est indétectable ne seront pas exclu).
7. Le sujet a un résultat de test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 ou 2 lors du dépistage.
8. Le sujet a un résultat de test positif pour la présence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) lors de l'enregistrement (jour -1). Le sujet a reçu le vaccin contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) dans les 7 jours précédant le dépistage ou prévoit de recevoir un vaccin COVID-19 dans les 7 jours suivant la réception du médicament à l'étude.
9. Le sujet a utilisé des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP1A2 dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de la première dose et pendant l'étude (à l'exception de la ciprofloxacine spécifiée à l'étude pendant l'étude pour les sujets de la sous-étude B).
10. Le sujet a reçu un vaccin ou utilisé des médicaments sur ordonnance (y compris des contraceptifs hormonaux) ou en vente libre (à l'exception de l'acétaminophène/paracétamol [jusqu'à 2 g par jour]), y compris des suppléments à base de plantes ou nutritionnels, dans les 30 jours ou 5 médicaments demi-vies, selon la plus longue (pour tous les vaccins/médicaments autres que les contraceptifs hormonaux), ou dans les 14 jours ou 5 demi-vies de médicaments, selon la plus longue (pour les contraceptifs hormonaux), avant la première dose du médicament à l'étude et tout au long l'étude. L'hormonothérapie substitutive ne sera pas autorisée.
11. Le sujet a consommé du pamplemousse ou du jus de pamplemousse, des produits contenant de l'orange de Séville ou de l'orange de Séville (par exemple, de la marmelade) ou des produits contenant de la caféine ou de la xanthine dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
12. Le sujet a des antécédents d'hypoglycémie symptomatique ou d'hypoglycémie nécessitant une intervention.
13. Le sujet a des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie dans les 3 mois précédant le dépistage, ou une consommation excessive d'alcool (consommation régulière d'alcool > 21 unités d'alcool par semaine pour les sujets masculins et > 14 unités d'alcool par semaine pour les sujets féminins) (1 unité est égale à environ ½ pinte [200 ml] de bière, 1 petit verre [100 ml] de vin ou 1 mesure [25 ml] de spiritueux).
14. Le sujet a un résultat de test positif pour les drogues d'abus, l'alcool ou la cotinine (indiquant un tabagisme actif actuel) lors du dépistage ou avant la première dose du médicament à l'étude.
15. Le sujet ne peut pas ou ne veut pas s'abstenir de drogues récréatives, d'alcool, de caféine, de boissons ou d'aliments contenant de la xanthine (par exemple, café, thé, chocolat et sodas caféinés, colas), de pamplemousse, de jus de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de produits contenant parmi ceux-ci, à partir de 48 heures avant l'administration du médicament à l'étude jusqu'à l'EOS.
16. Le sujet a suivi un régime incompatible avec le régime alimentaire de l'étude, de l'avis de l'investigateur ou de la personne désignée, dans les 30 jours précédant la première dose et tout au long de l'étude.
17. Le sujet est impliqué dans une activité intense (> 30 min par jour) ou des sports de contact dans les 48 à 72 heures avant l'administration et pendant l'étude.
18. Le sujet a une exposition excessive à la lumière naturelle ou artificielle du soleil (lits de bronzage ou traitement UV A/B) dans les 48 à 72 heures avant l'administration et pendant l'étude.
19. Le sujet a donné du sang ou des produits sanguins> 450 ml dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Le sujet a des antécédents d'hypersensibilité, d'allergie ou d'autre contre-indication aux composants des formulations de vorasidenib, de ciprofloxacine ou de charbon actif utilisées dans cette étude ou de toute allergie alimentaire importante.
21. Le sujet a été exposé à un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose, ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue).
22. Le sujet fait partie du personnel du personnel clinique ou un membre de la famille du personnel du site clinique.

23. De l'avis de l'investigateur, le sujet n'est pas apte à entrer dans l'étude.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour la sous-étude B :

24. Le sujet présente une hypersensibilité à toute fluoroquinolone.
25. Le sujet présente un risque accru de Clostridium difficile (p. ex., antécédents d'infection à C. difficile, utilisation récente d'antibiotiques systémiques [oraux, intramusculaires ou intraveineux] au cours des 6 derniers mois, chirurgie abdominale récente dans les 3 mois précédant l'enregistrement , antécédent de maladie intestinale inflammatoire, ou selon l'appréciation de l'investigateur).
26. Le sujet a eu une condition médicale qui a nécessité une cure fréquente ou répétée d'antibiotiques au cours des 6 derniers mois. (par exemple, infection récurrente des voies urinaires [UTI], pharyngite streptococcique, otite moyenne, ou selon le jugement de l'investigateur).
27. Le sujet a des antécédents de rupture de tendon ou d'anomalie vasculaire connue.
28. Le sujet ne peut pas ou ne veut pas s'abstenir de produits laitiers ou de boissons enrichies en minéraux (par exemple, lait, yaourt, jus d'orange enrichi en calcium) à partir de 48 heures avant l'étude jusqu'à la sortie.
29. Le sujet a utilisé du glyburide, de la cyclosporine, de la didanosine, du méthotrexate ou du probénécide dans les 30 jours précédant le jour 1 ou dans les 5 demi-vies du jour 1, selon la plus longue.

30. Le sujet présente un risque élevé d'allongement de l'intervalle QT, notamment :

    1. QTcF initial ≥ 450 msec
    2. Facteurs de risque de torsade de pointes, y compris l'hypocalcémie, l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, la mort subite de cause inconnue chez un membre de la famille proche (c'est-à-dire la mère biologique, le père ou les frères et sœurs), un épisode de quasi-noyade, des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
31. Le sujet a des antécédents de photosensibilité cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents de réactions phototoxiques et/ou photoallergiques aux médicaments, tel que déterminé par l'investigateur