Um estudo aberto de fase 1 para avaliar o efeito de uma refeição com baixo teor de gordura e doses múltiplas de ciprofloxacina na farmacocinética do vorasidenib em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

1. O sujeito é homem ou mulher não grávida, não lactante, de 18 a 55 anos de idade, inclusive.
2. O sujeito tem um índice de massa corporal de 18 a 32 kg/m2, inclusive, na triagem.
3. O indivíduo tem função hepática normal (aspartato transaminase [AST], alanina transaminase [ALT], bilirrubina total e direta, razão normalizada internacional [INR] todos ≤ limite superior do normal [LSN]).
4. O sujeito tem função renal normal, conforme evidenciado pela depuração de creatinina > 90 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault: (140 - Idade) × (Peso em kg) × (0,85 se mulher) / (72 × creatinina sérica ).
5. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico, resultados de exames laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados de exame físico na triagem e check-in.
6. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 métodos eficazes de controle de natalidade (por exemplo, diafragma com espermicida, dispositivo intra-uterino, preservativo com espuma ou espermicida vaginal) ou abstinência [abstinência verdadeira quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do indivíduo] ) durante o estudo e por 90 dias após a última dose de vorasidenib ou ser cirurgicamente estéril (por exemplo, esterilização histeroscópica, laqueadura bilateral ou salpingectomia bilateral, histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou pós-menopausa (definida como amenorreia 12 meses consecutivos e plasma documentado nível de hormônio folículo-estimulante >40 UI/mL). Indivíduos do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Indivíduos do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem ser estéreis ou estar dispostos a usar 2 métodos eficazes de controle de natalidade desde a triagem até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou praticar abstinência durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência é aceitável apenas como verdadeira abstinência quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Indivíduos do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma durante o estudo e até pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
8. O sujeito é um não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina (por exemplo, rapé, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina, cigarros falsos ou inaladores) por pelo menos 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, com base no teste de cotinina resultado.
9. O sujeito concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo durante o estudo.
10. O sujeito é capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento exigido pelo estudo.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem um histórico ou manifestações clínicas de uma doença neurológica, renal, cardiovascular, gastrointestinal, hepática, pulmonar, hematológica, imunológica ou psiquiátrica significativa que impediria a participação no estudo, conforme julgado pelo investigador.
2. O sujeito tem um histórico (dentro de 5 anos antes da triagem) ou presença de malignidade, exceto para carcinoma basocelular e escamoso da pele adequadamente tratado.
3. O sujeito tem um histórico de arritmias ventriculares graves e/ou descontroladas ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipomagnesemia, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do intervalo QT longo) ou o sujeito estava tomando medicamentos que sabidamente prolongam o intervalo QT, a menos que possam ser descontinuados com segurança ≥30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração.
4. O sujeito tem qualquer condição cirúrgica ou médica que possivelmente afete a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de drogas (por exemplo, colecistectomia, procedimento bariátrico). Indivíduos com apendicectomia podem ser incluídos.
5. O sujeito é uma mulher com potencial para engravidar que está grávida, amamentando ou planejando engravidar dentro de 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou o sujeito está tomando pílulas anticoncepcionais orais (inibidores moderados do CYP1A2) dentro de 14 dias ou 5 meses vidas (o que for mais longo) antes da administração da primeira dose e/ou durante o estudo.
6. O indivíduo tem um resultado de teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos para o vírus da hepatite C (HCV) (se o resultado do teste de anticorpos for positivo, será seguido por um teste de RNA do HCV para confirmar; aqueles com RNA do HCV indetectável não serão excluídos).
7. O sujeito tem um resultado de teste positivo para anticorpos do tipo 1 ou 2 do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
8. O sujeito tem um resultado de teste positivo para a presença de coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) no check-in (Dia -1). O sujeito recebeu a vacina contra a doença de coronavírus 2019 (COVID-19) dentro de 7 dias antes da triagem ou planeja receber uma vacina contra COVID-19 dentro de 7 dias após receber o medicamento do estudo.
9. O sujeito usou inibidores e/ou indutores fortes de CYP1A2 em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração da primeira dose e durante o estudo (com exceção da ciprofloxacina especificada pelo estudo durante o estudo para sujeitos em Subestudo B).
10. O indivíduo recebeu qualquer vacina ou usou qualquer prescrição (incluindo controle de natalidade hormonal) ou medicamentos de venda livre (exceto acetaminofeno/paracetamol [até 2 g por dia]), incluindo ervas ou suplementos nutricionais, dentro de 30 dias ou 5 medicamentos meias-vidas, o que for mais longo (para todas as vacinas/medicamentos que não sejam anticoncepcionais hormonais), ou dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas dos medicamentos, o que for mais longo (para medicamentos anticoncepcionais hormonais), antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo. A terapia de reposição hormonal não será permitida.
11. O sujeito consumiu toranja ou suco de toranja, laranja de Sevilha ou produtos contendo laranja de Sevilha (por exemplo, marmelada) ou produtos contendo cafeína ou xantina dentro de 48 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
12. O sujeito tem um histórico de hipoglicemia sintomática ou hipoglicemia que requer intervenção.
13. O indivíduo tem um histórico de alcoolismo ou abuso de drogas dentro de 3 meses antes da triagem, ou consumo excessivo de álcool (ingestão regular de álcool > 21 unidades por semana para indivíduos do sexo masculino e > 14 unidades de álcool por semana para indivíduos do sexo feminino) (1 unidade é igual a aproximadamente ½ litro [200 mL] de cerveja, 1 copo pequeno [100 mL] de vinho ou 1 medida [25 mL] de destilado).
14. O sujeito tem um resultado de teste positivo para drogas de abuso, álcool ou cotinina (indicando tabagismo atual ativo) na triagem ou antes da primeira dose da droga em estudo.
15. O sujeito não pode ou não quer se abster de drogas recreativas, álcool, cafeína, bebidas ou alimentos contendo xantina (por exemplo, café, chá, chocolate e refrigerantes com cafeína, colas), toranja, suco de toranja, laranjas de Sevilha ou produtos que contenham qualquer destes, de 48 horas antes da dosagem do medicamento do estudo até EOS.
16. O sujeito esteve em uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do investigador ou pessoa designada, nos 30 dias anteriores à primeira dosagem e durante o estudo.
17. O sujeito está envolvido em atividade extenuante (>30 min por dia) ou esportes de contato dentro de 48 a 72 horas antes da dosagem e durante o estudo.
18. O sujeito tem exposição excessiva à luz solar natural ou artificial (camas de bronzeamento ou tratamento UV A/B) dentro de 48 a 72 horas antes da dosagem e durante o estudo.
19. O sujeito doou sangue ou hemoderivados >450 mL dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. O sujeito tem histórico de qualquer hipersensibilidade, alergia ou outra contraindicação aos componentes das formulações de vorasidenib, ciprofloxacina ou carvão ativado usados ​​neste estudo ou qualquer alergia alimentar significativa.
21. O sujeito foi exposto a um medicamento experimental (nova entidade química) dentro de 30 dias antes da administração da primeira dose, ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).
22. O sujeito faz parte do pessoal clínico ou um membro da família do pessoal do centro clínico.

23. Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.

    Critérios de Exclusão Adicionais para o Subestudo B:

24. O sujeito tem hipersensibilidade a qualquer fluoroquinolona.
25. O sujeito tem maior risco de Clostridium difficile (por exemplo, história prévia de infecção por C. difficile, uso recente de antibióticos sistêmicos [oral, intramuscular ou intravenoso] nos últimos 6 meses, cirurgia abdominal recente nos 3 meses anteriores ao check-in , história de doença inflamatória intestinal ou conforme julgado pelo investigador).
26. O sujeito teve qualquer condição médica que tenha exigido curso frequente ou repetido de antibióticos nos últimos 6 meses. (por exemplo, infecção recorrente do trato urinário [ITU], faringite estreptocócica, otite média ou conforme julgado pelo investigador).
27. O sujeito tem qualquer história de ruptura do tendão ou anormalidade vascular conhecida.
28. O sujeito é incapaz ou não quer se abster de produtos lácteos ou bebidas fortificadas com minerais (por exemplo, leite, iogurte, suco de laranja fortificado com cálcio) de 48 horas antes da dosagem do medicamento do estudo até a alta.
29. O sujeito usou D de gliburida, ciclosporina, didanosina, metotrexato ou probenecida dentro de 30 dias antes do Dia 1 ou dentro de 5 meias-vidas do Dia 1, o que for mais longo.

30. O sujeito está em alto risco de prolongamento do intervalo QT, incluindo:

    1. Linha de base QTcF ≥ 450 mseg
    2. Fatores de risco para Torsade de Pointes, incluindo hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia, morte súbita de causa desconhecida em um familiar próximo (ou seja, mãe biológica, pai ou irmãos), um episódio de quase afogamento, uma história familiar de síndrome do QT longo.
31. O sujeito tem qualquer histórico de fotossensibilidade clinicamente significativa, incluindo, mas não limitado a um histórico de reações fototóxicas e/ou fotoalérgicas a medicamentos conforme determinado pelo investigador