Открытое исследование фазы 1 по оценке влияния приема пищи с низким содержанием жира и многократных доз ципрофлоксацина на фармакокинетику ворасидениба у здоровых добровольцев

Критерии включения:

1. Субъектом является мужчина или небеременная, некормящая женщина в возрасте от 18 до 55 лет включительно.
2. Индекс массы тела у обследуемого от 18 до 32 кг/м2 включительно на момент обследования.
3. У субъекта нормальная функция печени (аспартаттрансаминаза [АСТ], аланинтрансаминаза [АЛТ], общий и прямой билирубин, международное нормализованное отношение [МНО], все ≤ верхней границы нормы [ВГН]).
4. У субъекта нормальная функция почек, о чем свидетельствует клиренс креатинина >90 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта: (140 - возраст) × (вес в кг) × (0,85 для женщин) / (72 × креатинин сыворотки ).
5. Исследователь считает, что у субъекта хорошее общее состояние здоровья, что подтверждается историей болезни, результатами клинических лабораторных анализов, измерениями основных показателей жизнедеятельности, результатами ЭКГ в 12 отведениях и результатами медицинского осмотра при скрининге и регистрации.
6. Субъекты женского пола детородного возраста должны использовать 2 эффективных метода контроля над рождаемостью (например, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль, презерватив с пеной или вагинальный спермицид) или воздержание [настоящее воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта] ) во время исследования и в течение 90 дней после введения последней дозы воразидениба, или быть хирургически стерильным (например, гистероскопическая стерилизация, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия), или в постменопаузе (определяется как аменорея в течение 12 месяцев подряд и подтвержденная плазменная уровень фолликулостимулирующего гормона >40 МЕ/мл). Субъекты женского пола должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и до первой дозы исследуемого препарата.
7. Субъекты мужского пола с партнершами женского пола, способными к деторождению, должны быть бесплодными или быть готовыми использовать 2 эффективных метода контроля над рождаемостью с момента скрининга до, по крайней мере, 90 дней после последней дозы исследуемого препарата, или практиковать воздержание во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы. дозы исследуемого препарата. Воздержание приемлемо только как истинное воздержание, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Субъекты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму на время исследования и по крайней мере в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
8. Субъект является постоянно некурящим, который не использовал никотинсодержащие продукты (например, нюхательный табак, никотиновый пластырь, жевательную резинку с никотином, имитации сигарет или ингаляторы) в течение как минимум 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, на основании теста на котинин. результат.
9. Субъект соглашается соблюдать все требования протокола на протяжении всего исследования.
10. Субъект может предоставить письменное информированное согласие до любой процедуры, требуемой исследованием.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет в анамнезе или клинические проявления серьезного неврологического, почечного, сердечно-сосудистого, желудочно-кишечного, печеночного, легочного, гематологического, иммунологического или психического заболевания, которое, по мнению исследователя, исключает участие в исследовании.
2. Субъект имеет в анамнезе (в течение 5 лет до скрининга) или наличие злокачественных новообразований, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи.
3. Субъект имеет в анамнезе тяжелые и/или неконтролируемые желудочковые аритмии или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипомагниемия, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), или субъект принимал лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если их нельзя безопасно прекратить за ≥30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до дозирования.
4. У субъекта есть какие-либо хирургические или медицинские состояния, которые могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства (например, холецистэктомия, бариатрическая процедура). Могут быть включены субъекты с аппендэктомией.
5. Субъектом является женщина детородного возраста, которая беременна, кормит грудью или планирует забеременеть в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или субъект принимает оральные контрацептивы (умеренные ингибиторы CYP1A2) в течение 14 дней или 5 полугода. жизни (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы и/или во время исследования.
6. Субъект имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С (ВГС) (если результат теста на антитела положительный, для подтверждения будет проведен тест на РНК ВГС; лица с неопределяемой РНК ВГС не будут Исключенный).
7. Субъект имеет положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 или 2 при скрининге.
8. Субъект имеет положительный результат теста на наличие коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) при регистрации (день -1). Субъект получил вакцину против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) в течение 7 дней до скрининга или планирует получить вакцину против COVID-19 в течение 7 дней после получения исследуемого препарата.
9. Субъект использовал сильные ингибиторы и/или индукторы CYP1A2 в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до введения первой дозы и во время исследования (за исключением указанного в исследовании ципрофлоксацина во время исследования для субъектов в субисследовании). Б).
10. Субъект получил любую вакцину или использовал какие-либо рецептурные (включая гормональные противозачаточные) или безрецептурные лекарства (кроме ацетаминофена/парацетамола [до 2 г в день]), включая травяные или пищевые добавки, в течение 30 дней или 5 лекарств. период полувыведения, в зависимости от того, что дольше (для всех вакцин/лекарств, кроме гормональных противозачаточных средств), или в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения лекарственного средства, в зависимости от того, что дольше (для гормональных противозачаточных средств), до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего периода изучение. Заместительная гормональная терапия запрещена.
11. Субъект употреблял грейпфрут или грейпфрутовый сок, севильский апельсин или продукты, содержащие севильский апельсин (например, мармелад), или продукты, содержащие кофеин или ксантин, в течение 48 часов до первой дозы исследуемого препарата.
12. Субъект имеет в анамнезе симптоматическую гипогликемию или гипогликемию, требующую вмешательства.
13. Субъект имеет историю алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение 3 месяцев до скрининга или чрезмерного употребления алкоголя (регулярное потребление алкоголя > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц алкоголя в неделю для женщин) (1 единица равна примерно ½ пинты [200 мл] пива, 1 небольшой стакан [100 мл] вина или 1 мерка [25 мл] спиртных напитков).
14. Субъект имеет положительный результат теста на наркотики, алкоголь или котинин (указывающий на активное текущее курение) при скрининге или до первой дозы исследуемого препарата.
15. Субъект не может или не желает воздерживаться от рекреационных наркотиков, алкоголя, кофеина, содержащих ксантин напитков или продуктов питания (например, кофе, чая, шоколада и газированных напитков с кофеином, колы), грейпфрутов, грейпфрутового сока, апельсинов Севильи или продуктов, содержащих любые из них за 48 часов до приема исследуемого препарата до EOS.
16. Субъект находился на диете, несовместимой с исследуемой диетой, по мнению исследователя или уполномоченного лица, в течение 30 дней до первого введения дозы и на протяжении всего исследования.
17. Субъект занимается напряженной деятельностью (> 30 минут в день) или контактными видами спорта в течение 48-72 часов до введения дозы и во время исследования.
18. Субъект подвергался чрезмерному воздействию естественного или искусственного солнечного света (солярии или УФ-обработка A/B) в течение 48–72 часов до введения дозы и во время исследования.
19. Субъект сдал кровь или продукты крови > 450 мл в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Субъект имел в анамнезе любую гиперчувствительность, аллергию или другие противопоказания к компонентам воразидиниба, ципрофлоксацина или составов с активированным углем, используемых в этом исследовании, или какую-либо значительную пищевую аллергию.
21. Субъект подвергался воздействию исследуемого препарата (нового химического вещества) в течение 30 дней до введения первой дозы или в течение 5 периодов полураспада этого исследуемого препарата, если он известен (в зависимости от того, что дольше).
22. Субъект является сотрудником клинического персонала или членом семьи персонала клинического центра.

23. По мнению исследователя, испытуемый не подходит для включения в исследование.

    Дополнительные критерии исключения для подисследования B:

24. Субъект имеет гиперчувствительность к любому фторхинолону.
25. Субъект имеет повышенный риск Clostridium difficile (например, предшествующая история инфекции C. difficile, недавнее применение системных антибиотиков [перорально, внутримышечно или внутривенно] в течение последних 6 месяцев, недавняя абдоминальная операция в течение 3 месяцев до регистрации). , воспалительное заболевание кишечника в анамнезе или по мнению исследователя).
26. У субъекта было какое-либо заболевание, которое требовало частого или повторного курса антибиотиков в течение последних 6 месяцев. (например, рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей [ИМП], стрептококковый фарингит, средний отит или по мнению исследователя).
27. У субъекта в анамнезе были разрывы сухожилий или известные сосудистые аномалии.
28. Субъект не может или не желает воздерживаться от молочных продуктов или обогащенных минералами напитков (например, молока, йогурта, обогащенного кальцием апельсинового сока) за 48 часов до приема исследуемого препарата до выписки.
29. Субъект принимал глибурид, циклоспорин, диданозин, метотрексат или пробенецид в течение 30 дней до 1-го дня или в течение 5 периодов полувыведения 1-го дня, в зависимости от того, что дольше.

30. Субъект подвержен высокому риску удлинения интервала QT, в том числе:

    1. Базовый QTcF ≥ 450 мс
    2. Факторы риска Torsade de Pointes, включая гипокальциемию, гипокалиемию, гипомагниемию, внезапную смерть близкого члена семьи по неизвестной причине (например, биологической матери, отца или братьев и сестер), эпизод близкого утопления, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
31. Субъект имеет в анамнезе любую клинически значимую фоточувствительность, включая, помимо прочего, фототоксические и/или фотоаллергические реакции на лекарства в анамнезе, как определено исследователем.