Een open-label fase 1-onderzoek om het effect van een vetarme maaltijd en meerdere doses ciprofloxacine op de farmacokinetiek van vorasidenib bij gezonde proefpersonen te evalueren

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is een man of niet-zwangere, niet-zogende vrouw van 18 tot en met 55 jaar.
2. De proefpersoon heeft bij screening een body mass index van 18 tot en met 32 ​​kg/m2.
3. De patiënt heeft een normale leverfunctie (aspartaattransaminase [AST], alaninetransaminase [ALT], totaal en direct bilirubine, internationale genormaliseerde ratio [INR] alle ≤ bovengrens van normaal [ULN]).
4. De proefpersoon heeft een normale nierfunctie, zoals blijkt uit een creatinineklaring >90 ml/min op basis van de schatting van de glomerulaire filtratiesnelheid van Cockcroft-Gault: (140 - leeftijd) × (gewicht in kg) × (0,85 indien vrouwelijk) / (72 × serumcreatinine ).
5. De proefpersoon wordt door de onderzoeker geacht in goede algemene gezondheid te verkeren, zoals bepaald aan de hand van de medische voorgeschiedenis, de resultaten van klinische laboratoriumtests, metingen van de vitale functies, de resultaten van het 12-leads ECG en de bevindingen van lichamelijk onderzoek bij de screening en het inchecken.
6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten 2 effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (bijv. een pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje, condoom met schuim of vaginaal zaaddodend middel) of onthouding [werkelijke onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon] ) tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis vorasidenib of chirurgisch steriel zijn (bijv. hysteroscopische sterilisatie, bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie), of postmenopauzaal (gedefinieerd als amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden en gedocumenteerde follikelstimulerend hormoongehalte >40 IE/ml). Vrouwelijke proefpersonen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten onvruchtbaar zijn of bereid zijn om 2 effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screening tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of onthouding oefenen tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis. dosis studiegeneesmiddel. Onthouding is alleen acceptabel als echte onthouding als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om geen sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en tot ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. De proefpersoon is een continue niet-roker die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen nicotinebevattende producten heeft gebruikt (bijv. resultaat.
9. De proefpersoon stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten voor de duur van het onderzoek.
10. De proefpersoon is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan elke procedure die vereist is voor het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of klinische manifestaties van een significante neurologische, renale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, hepatische, pulmonaire, hematologische, immunologische of psychiatrische ziekte die deelname aan het onderzoek zou uitsluiten, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
2. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis (binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening) of aanwezigheid van maligniteit, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid.
3. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom) of de proefpersoon nam medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij ze veilig kunnen worden stopgezet ≥ 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) vóór toediening.
4. De patiënt heeft een chirurgische of medische aandoening die mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen beïnvloedt (bijv. cholecystectomie, bariatrische procedure). Onderwerpen met appendectomie kunnen worden opgenomen.
5. De proefpersoon is een vrouw in de vruchtbare leeftijd die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden binnen 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of de proefpersoon gebruikt orale anticonceptiepillen (matige CYP1A2-remmers) binnen 14 dagen of 5 halve dagen. leeft (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosistoediening en/of tijdens het onderzoek.
6. De proefpersoon heeft een positief testresultaat voor hepatitis B-oppervlakteantigeen of antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) (als het resultaat van de antilichaamtest positief is, wordt dit ter bevestiging gevolgd door een HCV-RNA-test; degenen met niet-detecteerbaar HCV-RNA zullen niet uitgesloten).
7. De proefpersoon heeft bij de screening een positief testresultaat voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type 1 of 2.
8. De proefpersoon heeft een positief testresultaat voor de aanwezigheid van ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bij het inchecken (dag -1). De proefpersoon heeft het coronavirusziekte 2019 (COVID-19)-vaccin gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening of is van plan om binnen 7 dagen na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel een COVID-19-vaccin te krijgen.
9. De proefpersoon heeft sterke CYP1A2-remmers en/of -inductoren gebruikt binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis en tijdens het onderzoek (met uitzondering van in het onderzoek gespecificeerde ciprofloxacine tijdens het onderzoek voor proefpersonen in Substudie B).
10. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen of 5 medicijnen een vaccin gekregen of elk recept (inclusief hormonale anticonceptie) of vrij verkrijgbare medicijnen (behalve paracetamol/paracetamol [tot 2 g per dag]) gebruikt, inclusief kruiden- of voedingssupplementen. halfwaardetijden, welke langer is (voor alle vaccins/medicijnen behalve hormonale anticonceptie), of binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is (voor hormonale anticonceptiemedicatie), vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de studie. Hormoonvervangingstherapie is niet toegestaan.
11. De proefpersoon heeft grapefruit of grapefruitsap, Sevilla-sinaasappel of Sevilla-sinaasappelbevattende producten (bijv. Marmelade) of cafeïne- of xanthinebevattende producten geconsumeerd binnen 48 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van symptomatische hypoglykemie of hypoglykemie die ingrijpen vereist.
13. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van alcoholisme of drugsmisbruik binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of overmatig alcoholgebruik (regelmatige alcoholinname >21 eenheden per week voor mannelijke proefpersonen en >14 eenheden alcohol per week voor vrouwelijke proefpersonen) (1 eenheid is gelijk aan ongeveer 200 ml bier, 1 klein glas wijn of 25 ml sterke drank).
14. De proefpersoon heeft een positief testresultaat voor misbruik van drugs, alcohol of cotinine (wat wijst op actief roken) bij screening of vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. De proefpersoon kan of wil zich niet onthouden van recreatieve drugs, alcohol, cafeïne, xanthine-bevattende dranken of voedsel (bijv. hiervan, vanaf 48 uur voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot EOS.
16. De proefpersoon heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar was met het dieet tijdens het onderzoek, naar de mening van de onderzoeker of aangewezen persoon, binnen de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende het hele onderzoek.
17. De proefpersoon is betrokken bij inspannende activiteit (>30 min per dag) of contactsporten binnen 48 tot 72 uur vóór toediening en tijdens het onderzoek.
18. De proefpersoon wordt binnen 48 tot 72 uur vóór toediening en tijdens het onderzoek overmatig blootgesteld aan natuurlijk of kunstmatig zonlicht (zonnebanken of UV A/B-behandeling).
19. De proefpersoon heeft bloed of bloedproducten >450 ml gedoneerd binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van enige overgevoeligheid, allergie of andere contra-indicatie voor de componenten van de vorasidenib-, ciprofloxacine- of geactiveerde koolformuleringen die in dit onderzoek zijn gebruikt, of enige significante voedselallergie.
21. De proefpersoon werd blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).
22. De proefpersoon maakt deel uit van het personeel van de klinische staf of een familielid van de staf van de klinische locatie.

23. Naar de mening van de onderzoeker is de proefpersoon niet geschikt voor deelname aan het onderzoek.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor deelonderzoek B:

24. De proefpersoon is overgevoelig voor fluorchinolon.
25. De proefpersoon loopt een verhoogd risico op Clostridium difficile (bijv. voorgeschiedenis van C. difficile-infectie, recent gebruik van systemische antibiotica [oraal, intramusculair of intraveneus] in de afgelopen 6 maanden, recente buikoperatie binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken , voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte, of zoals beoordeeld door de onderzoeker).
26. De proefpersoon heeft in de afgelopen 6 maanden een medische aandoening gehad waarvoor frequente of herhaalde antibioticakuren nodig waren. (bijv. recidiverende urineweginfectie [UTI], streptokokkenontsteking, otitis media, of zoals beoordeeld door de onderzoeker).
27. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van peesruptuur of een bekende vasculaire afwijking.
28. De proefpersoon kan of wil zich onthouden van zuivelproducten of mineraalverrijkte dranken (bijv. melk, yoghurt, met calcium verrijkt sinaasappelsap) vanaf 48 uur voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel tot ontslag.
29. De proefpersoon heeft glyburide, ciclosporine, didanosine, methotrexaat of probenecide gebruikt binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 1 of binnen 5 halfwaardetijden vanaf dag 1, afhankelijk van welke langer is.

30. De proefpersoon loopt een hoog risico op QT-verlenging, waaronder:

    1. Basislijn QTcF ≥ 450 msec
    2. Risicofactoren voor Torsade de Pointes, waaronder hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, plotseling overlijden door onbekende oorzaak bij een naast familielid (dwz biologische moeder, vader of broers en zussen), een episode van bijna-verdrinking, een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
31. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante lichtgevoeligheid, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, een voorgeschiedenis van fototoxische en/of fotoallergische reacties op medicijnen zoals vastgesteld door de onderzoeker