Uno studio di fase 1 in aperto per valutare l'effetto di un pasto a basso contenuto di grassi e di dosi multiple di ciprofloxacina sulla farmacocinetica di Vorasidenib in soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina non gravida e non in allattamento di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi.
2. Il soggetto ha un indice di massa corporea da 18 a 32 kg/m2, inclusi, allo screening.
3. Il soggetto ha una funzionalità epatica normale (aspartato transaminasi [AST], alanina transaminasi [ALT], bilirubina totale e diretta, rapporto internazionale normalizzato [INR] tutti ≤ limite superiore della norma [ULN]).
4. Il soggetto ha una funzione renale normale come evidenziato dalla clearance della creatinina >90 mL/min basata sulla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault: (140 - Età) × (Peso in kg) × (0,85 se femmina) / (72 × creatinina sierica ).
5. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi, dai risultati dei test di laboratorio clinici, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico allo screening e al check-in.
6. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare 2 metodi efficaci di controllo delle nascite (p. es., diaframma con spermicida, dispositivo intrauterino, preservativo con schiuma o spermicida vaginale) o l'astinenza [vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto] ) durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di vorasidenib o essere chirurgicamente sterile (p. es., sterilizzazione isteroscopica, legatura bilaterale delle tube o salpingectomia bilaterale, isterectomia o ovariectomia bilaterale) o in postmenopausa (definita come amenorrea per 12 mesi consecutivi e plasma documentato livello di ormone follicolo-stimolante >40 IU/mL). I soggetti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
7. I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere sterili o essere disposti a utilizzare 2 metodi efficaci di controllo delle nascite dallo screening fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o praticare l'astinenza durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza è accettabile come vera astinenza solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di non donare lo sperma per la durata dello studio e fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Il soggetto è un non fumatore continuo che non ha utilizzato prodotti contenenti nicotina (ad es. tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina, gomme da masticare alla nicotina, sigarette finte o inalatori) per almeno 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, sulla base del test della cotinina risultato.
9. Il soggetto accetta di rispettare tutti i requisiti del protocollo per la durata dello studio.
10. Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha una storia o manifestazioni cliniche di una significativa malattia neurologica, renale, cardiovascolare, gastrointestinale, epatica, polmonare, ematologica, immunologica o psichiatrica che precluderebbe la partecipazione allo studio, come giudicato dallo sperimentatore.
2. - Il soggetto ha una storia (nei 5 anni prima dello screening) o presenza di tumore maligno, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle.
3. Il soggetto ha una storia di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate, o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (p. farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non possano essere interrotti in modo sicuro ≥30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della somministrazione.
4. Il soggetto presenta una o più condizioni chirurgiche o mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco (p. es., colecistectomia, procedura bariatrica). Possono essere inclusi soggetti con appendicectomia.
5. Il soggetto è una donna in età fertile che è incinta, in allattamento o sta pianificando una gravidanza entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure il soggetto assume pillole contraccettive orali (inibitori moderati del CYP1A2) entro 14 giorni o 5 emi- vite (qualunque sia più lunga) prima della somministrazione della prima dose e/o durante lo studio.
6. Il soggetto ha un risultato positivo del test per l'antigene di superficie dell'epatite B o per gli anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) (se il risultato del test anticorpale è positivo, sarà seguito da un test dell'RNA dell'HCV per confermare; quelli con RNA dell'HCV non rilevabile non saranno esclusi).
7. Il soggetto ha un risultato positivo del test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 o 2 allo screening.
8. Il soggetto ha un risultato positivo al test per la presenza di sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) al momento del check-in (Giorno -1). - Il soggetto ha ricevuto il vaccino contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) entro 7 giorni prima dello screening o prevede di ricevere un vaccino COVID-19 entro 7 giorni dopo aver ricevuto il farmaco in studio.
9. Il soggetto ha utilizzato potenti inibitori e/o induttori del CYP1A2 entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima somministrazione della dose e durante lo studio (ad eccezione della ciprofloxacina specificata dallo studio durante lo studio per i soggetti del sottostudio B).
10. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi vaccino o ha utilizzato qualsiasi prescrizione (incluso il controllo delle nascite ormonale) o farmaci da banco (eccetto paracetamolo/paracetamolo [fino a 2 g al giorno]), inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali, entro 30 giorni o 5 farmaci emivite, a seconda di quale sia più lunga (per tutti i vaccini/farmaci diversi dal controllo delle nascite ormonale), o entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lunga (per i farmaci anticoncezionali ormonali), prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e durante lo studio. Non sarà consentita la terapia ormonale sostitutiva.
11. Il soggetto ha consumato pompelmo o succo di pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia (ad es. marmellata) o prodotti contenenti caffeina o xantina nelle 48 ore precedenti la prima dose del farmaco in studio.
12. Il soggetto ha una storia di ipoglicemia sintomatica o ipoglicemia che richiede un intervento.
13. Il soggetto ha una storia di alcolismo o abuso di droghe nei 3 mesi precedenti lo screening o un consumo eccessivo di alcol (assunzione regolare di alcol >21 unità a settimana per i soggetti di sesso maschile e >14 unità di alcol a settimana per le soggetti di sesso femminile) (1 unità è pari a circa ½ pinta [200 ml] di birra, 1 bicchiere piccolo [100 ml] di vino o 1 misurino [25 ml] di alcolici).
14. - Il soggetto ha un risultato positivo al test per droghe d'abuso, alcol o cotinina (che indica il fumo corrente attivo) allo screening o prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Il soggetto non è in grado o non vuole astenersi da droghe ricreative, alcool, caffeina, bevande o alimenti contenenti xantine (per es., caffè, tè, cioccolata e bibite contenenti caffeina, cole), pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti contenenti qualsiasi di questi, da 48 ore prima della somministrazione del farmaco in studio fino alla fine del periodo di sopravvivenza.
16. Il soggetto ha seguito una dieta incompatibile con la dieta in studio, secondo l'opinione dello sperimentatore o del designato, nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione e durante lo studio.
17. Il soggetto è coinvolto in attività faticose (>30 minuti al giorno) o sport di contatto nelle 48-72 ore precedenti la somministrazione e durante lo studio.
18. Il soggetto ha un'esposizione eccessiva alla luce solare naturale o artificiale (lettini abbronzanti o trattamento UV A/B) nelle 48-72 ore precedenti la somministrazione e durante lo studio.
19. - Il soggetto ha donato sangue o emoderivati ​​>450 ml entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
20. - Il soggetto ha una storia di ipersensibilità, allergia o altra controindicazione ai componenti del vorasidenib, ciprofloxacina o formulazioni di carbone attivo utilizzate in questo studio o qualsiasi allergia alimentare significativa.
21. Il soggetto è stato esposto a un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose, o 5 emivite di tale farmaco sperimentale, se note (a seconda di quale sia il più lungo).
22. Il soggetto fa parte del personale dello staff clinico o di un familiare del personale del sito clinico.

23. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.

    Ulteriori criteri di esclusione per il sottostudio B:

24. Il soggetto ha ipersensibilità a qualsiasi fluorochinolone.
25. Il soggetto è ad aumentato rischio di Clostridium difficile (p. es., precedente storia di infezione da C. difficile, uso recente di antibiotici sistemici [orali, intramuscolari o endovenosi] negli ultimi 6 mesi, recente intervento chirurgico addominale entro 3 mesi prima del check-in , anamnesi di malattia infiammatoria intestinale o secondo il giudizio dello sperimentatore).
26. Il soggetto ha avuto una condizione medica che ha richiesto cicli frequenti o ripetuti di antibiotici negli ultimi 6 mesi. (ad es. infezione ricorrente del tratto urinario [UTI], faringite da streptococco, otite media o come giudicato dallo sperimentatore).
27. Il soggetto ha precedenti di rottura del tendine o anomalie vascolari note.
28. - Il soggetto non è in grado o non vuole astenersi da latticini o bevande arricchite di minerali (ad es. latte, yogurt, succo d'arancia arricchito di calcio) dalle 48 ore precedenti la somministrazione del farmaco in studio fino alla dimissione.
29. Il soggetto ha fatto uso di gliburide, ciclosporina, didanosina, metotrexato o probenecid nei 30 giorni precedenti il ​​giorno 1 o entro 5 emivite dal giorno 1, a seconda di quale sia il periodo più lungo.

30. Il soggetto è ad alto rischio di prolungamento dell'intervallo QT, tra cui:

    1. QTcF basale ≥ 450 msec
    2. Fattori di rischio per torsione di punta, tra cui ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia, morte improvvisa di causa sconosciuta in un parente stretto (cioè madre, padre o fratelli biologici), un episodio di quasi annegamento, una storia familiare di sindrome del QT lungo.
31. Il soggetto ha una storia di fotosensibilità clinicamente significativa, inclusa, ma non limitata a, una storia di reazioni fototossiche e/o fotoallergiche ai farmaci come determinato dallo sperimentatore