Un estudio abierto de fase 1 para evaluar el efecto de una comida baja en grasas y dosis múltiples de ciprofloxacina sobre la farmacocinética de vorasidenib en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer no embarazada, no lactante de 18 a 55 años de edad, inclusive.
2. El sujeto tiene un índice de masa corporal de 18 a 32 kg/m2, inclusive, en la selección.
3. El sujeto tiene una función hepática normal (aspartato transaminasa [AST], alanina transaminasa [ALT], bilirrubina total y directa, índice internacional normalizado [INR] todos ≤ límite superior de lo normal [ULN]).
4. El sujeto tiene una función renal normal, como lo demuestra el aclaramiento de creatinina > 90 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault: (140 - Edad) × (Peso en kg) × (0,85 si es mujer) / (72 × creatinina sérica ).
5. El investigador considera que el sujeto goza de buena salud general según lo determinado por el historial médico, los resultados de las pruebas de laboratorio clínico, las mediciones de los signos vitales, los resultados del ECG de 12 derivaciones y los hallazgos del examen físico en la selección y el registro.
6. Las mujeres en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos (p. ej., diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino, condón con espuma o espermicida vaginal) o abstinencia [abstinencia verdadera cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la persona] ) durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis de vorasidenib o ser quirúrgicamente estéril (p. ej., esterilización histeroscópica, ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral), o posmenopáusica (definida como amenorrea 12 meses consecutivos y plasma documentado nivel de hormona estimulante del folículo >40 UI/mL). Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben ser estériles o estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde la selección hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o practicar la abstinencia durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia sólo es aceptable como verdadera abstinencia cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Los sujetos masculinos también deben aceptar no donar esperma durante la duración del estudio y hasta al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
8. El sujeto es un no fumador continuo que no ha usado productos que contienen nicotina (p. ej., rapé, parche de nicotina, chicle de nicotina, cigarrillos simulados o inhaladores) durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, según la prueba de cotinina resultado.
9. El sujeto acepta cumplir con todos los requisitos del protocolo durante la duración del estudio.
10. El sujeto puede dar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento requerido por el estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene antecedentes o manifestaciones clínicas de una enfermedad neurológica, renal, cardiovascular, gastrointestinal, hepática, pulmonar, hematológica, inmunológica o psiquiátrica significativa que impediría la participación en el estudio, a juicio del investigador.
2. El sujeto tiene antecedentes (dentro de los 5 años anteriores a la selección) o presencia de malignidad, a excepción de carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel tratado adecuadamente.
3. El sujeto tiene antecedentes de arritmias ventriculares graves y/o no controladas, u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipomagnesemia, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) o el sujeto estaba tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que se puedan suspender de manera segura ≥30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la dosificación.
4. El sujeto tiene cualquier condición quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco (por ejemplo, colecistectomía, procedimiento bariátrico). Se pueden incluir sujetos con apendicectomía.
5. El sujeto es una mujer en edad fértil que está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, o el sujeto está tomando píldoras anticonceptivas orales (inhibidores moderados de CYP1A2) dentro de los 14 días o 5 años y medio. vidas (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis y/o durante el estudio.
6. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) (si el resultado de la prueba de anticuerpos es positivo, se realizará un seguimiento con una prueba de ARN del VHC para confirmarlo; aquellos con ARN del VHC indetectable no serán excluidos).
7. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos del tipo 1 o 2 del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
8. El sujeto tiene un resultado positivo de la prueba para la presencia del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en el check-in (Día -1). El sujeto recibió la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) dentro de los 7 días anteriores a la selección o planea recibir una vacuna contra la COVID-19 dentro de los 7 días posteriores a recibir el fármaco del estudio.
9. El sujeto ha usado inhibidores y/o inductores potentes de CYP1A2 dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la administración de la primera dosis y durante el estudio (con la excepción de la ciprofloxacina especificada en el estudio durante el estudio para sujetos en Subestudio). B).
10. El sujeto ha recibido alguna vacuna o ha usado algún medicamento recetado (incluido el control de la natalidad hormonal) o de venta libre (excepto acetaminofeno/paracetamol [hasta 2 g por día]), incluidos suplementos herbales o nutricionales, dentro de los 30 días o 5 medicamentos. vida media, lo que sea más largo (para todas las vacunas/medicamentos que no sean anticonceptivos hormonales), o dentro de los 14 días o 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más largo (para medicamentos anticonceptivos hormonales), antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante el estudio. No se permitirá la terapia de reemplazo hormonal.
11. El sujeto ha consumido toronja o jugo de toronja, naranja amarga o productos que contienen naranja amarga (p. ej., mermelada) o productos que contienen cafeína o xantina dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. El sujeto tiene antecedentes de hipoglucemia sintomática o hipoglucemia que requiere intervención.
13. El sujeto tiene antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas dentro de los 3 meses anteriores a la selección, o consumo excesivo de alcohol (ingesta regular de alcohol >21 unidades por semana para sujetos masculinos y >14 unidades de alcohol por semana para sujetos femeninos) (1 unidad es igual a aproximadamente ½ pinta [200 ml] de cerveza, 1 vaso pequeño [100 ml] de vino o 1 medida [25 ml] de licor).
14. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de drogas de abuso, alcohol o cotinina (lo que indica un tabaquismo actual activo) en la selección o antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. El sujeto no puede o no quiere abstenerse de drogas recreativas, alcohol, cafeína, bebidas o alimentos que contienen xantina (p. ej., café, té, chocolate y refrescos con cafeína, colas), toronja, jugo de toronja, naranjas de Sevilla o productos que contienen cualquier de estos, desde 48 horas antes de la dosificación del fármaco del estudio hasta la EOS.
16. El sujeto ha seguido una dieta incompatible con la dieta del estudio, en opinión del investigador o su designado, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis y durante todo el estudio.
17. El sujeto participa en actividades extenuantes (> 30 min por día) o deportes de contacto dentro de las 48 a 72 horas antes de la dosificación y durante el estudio.
18. El sujeto tiene una exposición excesiva a la luz solar natural o artificial (camas de bronceado o tratamiento UV A/B) dentro de las 48 a 72 horas antes de la dosificación y durante el estudio.
19. El sujeto ha donado sangre o hemoderivados >450 ml en los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. El sujeto tiene antecedentes de hipersensibilidad, alergia u otra contraindicación a los componentes de las formulaciones de vorasidenib, ciprofloxacina o carbón activado utilizadas en este estudio o cualquier alergia alimentaria significativa.
21. El sujeto estuvo expuesto a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
22. El sujeto es parte del personal del personal clínico o un miembro de la familia del personal del sitio clínico.

23. En opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio.

    Criterios de exclusión adicionales para el subestudio B:

24. El sujeto tiene hipersensibilidad a cualquier fluoroquinolona.
25. El sujeto tiene un mayor riesgo de Clostridium difficile (p. ej., antecedentes de infección por C. difficile, uso reciente de antibióticos sistémicos [orales, intramusculares o intravenosos] en los últimos 6 meses, cirugía abdominal reciente dentro de los 3 meses anteriores al registro , antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal, o según lo juzgue el investigador).
26. El sujeto ha tenido alguna afección médica que haya requerido ciclos frecuentes o repetidos de antibióticos en los últimos 6 meses. (por ejemplo, infección recurrente del tracto urinario [ITU], faringitis estreptocócica, otitis media, o según lo juzgue el investigador).
27. El sujeto tiene antecedentes de rotura de tendón o anomalía vascular conocida.
28. El sujeto no puede o no quiere abstenerse de productos lácteos o bebidas enriquecidas con minerales (p. ej., leche, yogur, jugo de naranja enriquecido con calcio) desde las 48 horas anteriores a la dosificación del fármaco del estudio hasta el alta.
29. El sujeto ha usado gliburida, ciclosporina, didanosina, metotrexato o probenecid dentro de los 30 días anteriores al Día 1 o dentro de las 5 semividas del Día 1, lo que sea más largo.

30. El sujeto tiene un alto riesgo de prolongación del intervalo QT, que incluye:

    1. QTcF inicial ≥ 450 ms
    2. Factores de riesgo de Torsade de Pointes, que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, muerte súbita de causa desconocida en un familiar cercano (es decir, madre biológica, padre o hermanos), un episodio de casi ahogamiento, antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
31. El sujeto tiene antecedentes de fotosensibilidad clínicamente significativa, incluidos, entre otros, antecedentes de reacciones fototóxicas y/o fotoalérgicas a medicamentos según lo determine el investigador.