En fase 1, åpen studie for å evaluere effekten av et måltid med lavt fettinnhold og flere doser ciprofloksacin på farmakokinetikken til Vorasidenib hos friske personer

Inklusjonskriterier:

1. Personen er mann eller ikke-gravid, ikke-ammende kvinne i alderen 18 til 55 år inkludert.
2. Personen har en kroppsmasseindeks på 18 til 32 kg/m2, inklusive, ved screening.
3. Pasienten har normal leverfunksjon (aspartattransaminase [AST], alanintransaminase [ALT], totalt og direkte bilirubin, internasjonalt normalisert forhold [INR] alle ≤ øvre normalgrense [ULN]).
4. Pasienten har normal nyrefunksjon som vist ved kreatininclearance >90 ml/min basert på Cockcroft-Gault glomerulær filtrasjonshastighetsestimat: (140 - alder) × (vekt i kg) × (0,85 hvis kvinne) / (72 × serumkreatinin) ).
5. Forsøkspersonen anses av etterforskeren for å ha god generell helse som bestemt av sykehistorie, kliniske laboratorietestresultater, vitale tegnmålinger, 12-avlednings EKG-resultater og fysiske undersøkelsesfunn ved screening og innsjekking.
6. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må bruke 2 effektive prevensjonsmetoder (f.eks. diafragma med spermicid, intrauterint enhet, kondom med skum eller vaginal spermicid) eller abstinens [ekte abstinens når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til individet] ) under studien og i 90 dager etter siste dose av vorasidenib eller være kirurgisk steril (f.eks. hysteroskopisk sterilisering, bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi, hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller postmenopausal (definert som amenoré 12 påfølgende måneder og dokumentert plasma follikkelstimulerende hormonnivå >40 IE/ml). Kvinnelige forsøkspersoner må ha en negativ graviditetstest ved screening og før første dose av studiemedikamentet.
7. Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må være sterile eller være villige til å bruke 2 effektive prevensjonsmetoder fra screening til minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller praktisere avholdenhet under studien og i 90 dager etter den siste. dose studiemedisin. Avholdenhet er bare akseptabelt som ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Mannlige forsøkspersoner bør også samtykke i å ikke donere sæd i løpet av studien og før minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
8. Personen er en kontinuerlig ikke-røyker som ikke har brukt nikotinholdige produkter (f.eks. snus, nikotinplaster, nikotintyggegummi, falske sigaretter eller inhalatorer) i minst 3 måneder før den første dosen av studiemedikamentet, basert på en kotinintest resultat.
9. Forsøkspersonen samtykker i å overholde alle protokollkrav for varigheten av studien.
10. Forsøkspersonen kan gi skriftlig informert samtykke før enhver prosedyre som kreves av studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Personen har en historie eller kliniske manifestasjoner av en betydelig nevrologisk, nyre-, kardiovaskulær, gastrointestinal, hepatisk, pulmonal, hematologisk, immunologisk eller psykiatrisk sykdom som ville utelukke studiedeltakelse, som bedømt av etterforskeren.
2. Personen har en historie (innen 5 år før screening) eller tilstedeværelse av malignitet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- og plateepitelkarsinom i huden.
3. Personen har en historie med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypomagnesemi, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) eller pasienten tok medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre de trygt kan seponeres ≥30 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før dosering.
4. Personen har en eller flere kirurgiske eller medisinske tilstander som muligens påvirker legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse (f.eks. kolecystektomi, bariatrisk prosedyre). Personer med blindtarmsoperasjon kan inkluderes.
5. Personen er en kvinne i fertil alder som er gravid, ammer eller planlegger å bli gravid innen 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller pasienten bruker p-piller (moderate CYP1A2-hemmere) innen 14 dager eller 5 halv- liv (det som er lengst) før første doseadministrasjon og/eller under studien.
6. Forsøkspersonen har et positivt testresultat for hepatitt B overflateantigen eller antistoffer mot hepatitt C-virus (HCV) (hvis antistofftestresultatet er positivt, vil det bli fulgt opp med en HCV RNA-test for å bekrefte; de ​​med upåviselig HCV RNA vil ikke bli ekskludert).
7. Forsøkspersonen har et positivt testresultat for humant immunsviktvirus (HIV) type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
8. Forsøkspersonen har et positivt testresultat for tilstedeværelse av alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ved innsjekking (dag -1). Forsøkspersonen har mottatt vaksine mot koronavirussykdom 2019 (COVID-19) innen 7 dager før screening eller planlegger å motta en COVID-19-vaksine innen 7 dager etter mottak av studiemedikamentet.
9. Pasienten har brukt sterke CYP1A2-hemmere og/eller induktorer innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før første doseadministrasjon og under studien (med unntak av studiespesifisert ciprofloksacin under studien for forsøkspersoner på delstudie B).
10. Forsøkspersonen har mottatt en hvilken som helst vaksine eller brukt resept (inkludert hormonell prevensjon) eller reseptfrie medisiner (unntatt acetaminophen/paracetamol [opptil 2 g per dag]), inkludert urte- eller kosttilskudd, innen 30 dager eller 5 medikamenter halveringstider avhengig av hva som er lengre (for alle vaksiner/medisiner bortsett fra hormonell prevensjon), eller innen 14 dager eller 5 medikamenthalveringstider, avhengig av hva som er lengre (for hormonelle prevensjonsmedisiner), før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom studien. Hormonerstatningsbehandling vil ikke være tillatt.
11. Forsøkspersonen har inntatt grapefrukt eller grapefruktjuice, Sevilla appelsin eller Sevilla appelsinholdige produkter (f.eks. syltetøy), eller koffein- eller xantinholdige produkter innen 48 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
12. Personen har en historie med symptomatisk hypoglykemi eller hypoglykemi som krever intervensjon.
13. Personen har en historie med alkoholisme eller narkotikamisbruk innen 3 måneder før screening, eller overdreven alkoholforbruk (vanlig alkoholinntak >21 enheter per uke for mannlige forsøkspersoner og >14 enheter alkohol per uke for kvinnelige forsøkspersoner) (1 enhet er lik ca. ½ halvliter [200 ml] øl, 1 lite glass [100 ml] vin eller 1 mål [25 ml] brennevin).
14. Forsøkspersonen har et positivt testresultat for misbruk av narkotika, alkohol eller kotinin (som indikerer aktiv røyking) ved screening eller før den første dosen av studiemedikamentet.
15. Personen er ikke i stand til eller vil ikke avstå fra rusmidler, alkohol, koffein, xantinholdige drikkevarer eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade og koffeinholdig brus, cola), grapefrukt, grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner eller produkter som inneholder av disse, fra 48 timer før studiemedisinsdosering til EOS.
16. Forsøkspersonen har vært på en diett som er uforenlig med diett under studien, etter etterforskerens eller den som er utpekt, i løpet av de 30 dagene før den første doseringen og gjennom hele studien.
17. Personen er involvert i anstrengende aktivitet (>30 min per dag) eller kontaktsport innen 48 til 72 timer før dosering og under studien.
18. Personen har overdreven eksponering for naturlig eller kunstig sollys (solarium eller UV A/B-behandling) innen 48 til 72 timer før dosering og under studien.
19. Personen har donert blod eller blodprodukter >450 ml innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
20. Personen har en historie med overfølsomhet, allergi eller annen kontraindikasjon mot komponentene i vorasidenib-, ciprofloksacin- eller aktivt kull-formuleringene brukt i denne studien eller enhver betydelig matallergi.
21. Pasienten ble eksponert for et undersøkelseslegemiddel (ny kjemisk enhet) innen 30 dager før den første doseadministrasjonen, eller 5 halveringstider av det undersøkelseslegemidlet, hvis kjent (det som er lengst).
22. Emnet er en del av det kliniske personalet eller et familiemedlem av det kliniske stedets personale.

23. Etter utrederens oppfatning er emnet ikke egnet for inntreden i studien.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for delstudie B:

24. Personen har overfølsomhet overfor alle fluorokinoloner.
25. Pasienten har økt risiko for Clostridium difficile (f.eks. tidligere C. difficile-infeksjon, nylig bruk av systemiske antibiotika [oralt, intramuskulært eller intravenøst] de siste 6 månedene, nylig abdominal kirurgi innen 3 måneder før innsjekking , historie med inflammatorisk tarmsykdom, eller som bedømt av etterforskeren).
26. Pasienten har hatt en hvilken som helst medisinsk tilstand som har krevd hyppig eller gjentatt antibiotikakur i løpet av de siste 6 månedene. (f.eks. tilbakevendende urinveisinfeksjon [UTI], strep faryngitt, mellomørebetennelse, eller som bedømt av etterforskeren).
27. Personen har en historie med seneruptur eller kjent vaskulær abnormitet.
28. Pasienten er ikke i stand til eller vil ikke avstå fra meieriprodukter eller mineralrike drikker (f.eks. melk, yoghurt, kalsiumforsterket appelsinjuice) fra 48 timer før studiedosering til utskrivning.
29. Pasienten har brukt glyburid, cyklosporin, didanosin, metotreksat eller probenecid innen 30 dager før dag 1 eller innen 5 halveringstider av dag 1, avhengig av hva som er lengst.

30. Personen har høy risiko for QT-forlengelse, inkludert:

    1. Baseline QTcF ≥ 450 msek
    2. Risikofaktorer for Torsade de Pointes, inkludert hypokalsemi, hypokalemi, hypomagnesemi, plutselig død av ukjent årsak hos et nært familiemedlem (dvs. biologisk mor, far eller søsken), en nesten drukningsepisode, en familiehistorie med langt QT-syndrom.
31. Personen har en historie med klinisk signifikant fotosensitivitet, inkludert, men ikke begrenset til, en historie med fototoksiske og/eller fotoallergiske reaksjoner på medisiner som bestemt av etterforskeren