Fáze 1, otevřená studie k vyhodnocení účinku nízkotučného jídla a více dávek ciprofloxacinu na farmakokinetiku vorasidenibu u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo netěhotná, nekojící žena ve věku 18 až 55 let včetně.
2. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti 18 až 32 kg/m2 včetně.
3. Subjekt má normální jaterní funkce (aspartáttransamináza [AST], alanintransamináza [ALT], celkový a přímý bilirubin, mezinárodní normalizovaný poměr [INR] všechny ≤ horní hranice normy [ULN]).
4. Subjekt má normální funkci ledvin, o čemž svědčí clearance kreatininu >90 ml/min na základě odhadu rychlosti glomerulární filtrace podle Cockcroft-Gaulta: (140 – věk) × (hmotnost v kg) × (0,85 u žen) / (72 × sérový kreatinin ).
5. Zkoušející má za to, že subjekt je celkově v dobrém zdravotním stavu, jak je stanoveno na základě lékařské anamnézy, výsledků klinických laboratorních testů, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření při screeningu a kontrole.
6. Ženy ve fertilním věku musí používat 2 účinné metody antikoncepce (např. diafragma se spermicidem, nitroděložní tělísko, kondom s pěnou nebo vaginální spermicid) nebo abstinence [skutečná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu] ) během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce vorasidenibu nebo být chirurgicky sterilní (např. hysteroskopická sterilizace, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definovaná jako amenorea 12 po sobě jdoucích měsíců a zdokumentovaná plazma hladina folikuly stimulujícího hormonu > 40 IU/ml). Ženy musí mít negativní těhotenský test při screeningu a před první dávkou studovaného léku.
7. Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být sterilní nebo musí být ochotni používat 2 účinné metody antikoncepce od screeningu do alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo praktikovat abstinenci během studie a 90 dnů po poslední dávce. dávka studovaného léku. Abstinence je přijatelná pouze jako skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Muži by také měli souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu trvání studie a alespoň 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
8. Subjektem je nepřetržitý nekuřák, který neužíval produkty obsahující nikotin (např. šňupací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky, falešné cigarety nebo inhalátory) po dobu alespoň 3 měsíců před první dávkou studovaného léku na základě kotininového testu výsledek.
9. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu po dobu trvání studie.
10. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmkoli postupem požadovaným ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má v anamnéze nebo klinické projevy významného neurologického, renálního, kardiovaskulárního, gastrointestinálního, jaterního, plicního, hematologického, imunologického nebo psychiatrického onemocnění, které by podle posouzení zkoušejícího bránilo účasti ve studii.
2. Subjekt má v anamnéze (do 5 let před screeningem) nebo přítomnost malignity, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže.
3. Subjekt má v anamnéze závažné a/nebo nekontrolované ventrikulární arytmie nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypomagnezémie, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo pacient užíval léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze bezpečně vysadit ≥ 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky.
4. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (stavy), který může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léčiva (např. cholecystektomie, bariatrický postup). Mohou být zahrnuti jedinci s apendektomií.
5. Subjektem je žena ve fertilním věku, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, nebo subjekt užívá perorální antikoncepční pilulky (středně silné inhibitory CYP1A2) během 14 dnů nebo 5 půl- žije (podle toho, co je delší) před podáním první dávky a/nebo během studie.
6. Subjekt má pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) (pokud je výsledek testu na protilátky pozitivní, bude následován testem HCV RNA k potvrzení; osoby s nedetekovatelnou HCV RNA nebudou vyloučeno).
7. Subjekt má při screeningu pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) typu 1 nebo 2.
8. Subjekt má při přihlášení (den -1) pozitivní výsledek testu na přítomnost koronaviru 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2). Subjekt dostal vakcínu proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) do 7 dnů před screeningem nebo plánuje dostat vakcínu proti COVID-19 do 7 dnů po obdržení studovaného léku.
9. Subjekt užíval silné inhibitory a/nebo induktory CYP1A2 během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním první dávky a během studie (s výjimkou ciprofloxacinu specifikovaného ve studii během studie pro subjekty v podstudii B).
10. Subjekt dostal jakoukoli vakcínu nebo použil jakýkoli předpis (včetně hormonální antikoncepce) nebo volně prodejné léky (kromě acetaminofenu/paracetamolu [až 2 g denně]), včetně bylinných nebo výživových doplňků, během 30 dnů nebo 5 léků poločasy, podle toho, co je delší (u všech vakcín/léků jiných než hormonální antikoncepce), nebo do 14 dnů nebo 5 poločasů léčiv, podle toho, co je delší (u hormonálních antikoncepčních léků), před první dávkou studovaného léku a po celou dobu studie. Hormonální substituční terapie nebude povolena.
11. Subjekt zkonzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, sevillský pomeranč nebo produkty obsahující sevillský pomeranč (např. marmeládu) nebo produkty obsahující kofein nebo xantin během 48 hodin před první dávkou studovaného léku.
12. Subjekt má v anamnéze symptomatickou hypoglykémii nebo hypoglykémii vyžadující intervenci.
13. Subjekt měl v anamnéze alkoholismus nebo zneužívání drog během 3 měsíců před screeningem nebo nadměrnou konzumaci alkoholu (pravidelný příjem alkoholu >21 jednotek týdně u mužů a >14 jednotek alkoholu týdně u žen) (1 jednotka se rovná přibližně ½ pinty [200 ml] piva, 1 malá sklenice [100 ml] vína nebo 1 odměrka [25 ml] lihoviny).
14. Subjekt má pozitivní výsledek testu na návykové látky, alkohol nebo kotinin (indikující aktivní současné kouření) při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku.
15. Subjekt není schopen nebo ochoten zdržet se rekreačních drog, alkoholu, kofeinu, nápojů nebo potravin obsahujících xanthin (např. kávy, čaje, čokolády a limonád s kofeinem, kol), grapefruitu, grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů nebo produktů obsahujících jakékoli z toho od 48 hodin před podáním studovaného léku do EOS.
16. Subjekt byl na dietě neslučitelné s dietou během studie, podle názoru výzkumníka nebo určené osoby, během 30 dnů před první dávkou a během studie.
17. Subjekt je zapojen do namáhavé aktivity (>30 minut denně) nebo kontaktních sportů během 48 až 72 hodin před podáním dávky a během studie.
18. Subjekt je nadměrně vystaven přirozenému nebo umělému slunečnímu záření (solária nebo ošetření UV A/B) během 48 až 72 hodin před podáním dávky a během studie.
19. Subjekt daroval krev nebo krevní produkty > 450 ml během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
20. Subjekt má v anamnéze jakoukoli přecitlivělost, alergii nebo jinou kontraindikaci na složky přípravků vorasidenibu, ciprofloxacinu nebo aktivního uhlí použitých v této studii nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii.
21. Subjekt byl vystaven zkoumanému léku (nové chemické entitě) během 30 dnů před podáním první dávky nebo 5 poločasů tohoto testovaného léku, pokud je známo (co je delší).
22. Subjekt je součástí personálu klinického personálu nebo rodinným příslušníkem personálu klinického pracoviště.

23. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.

    Další vylučovací kritéria pro dílčí studii B:

24. Subjekt má přecitlivělost na jakýkoli fluorochinolon.
25. Subjekt má zvýšené riziko Clostridium difficile (např. předchozí infekce C. difficile, nedávné užívání systémových antibiotik [perorálních, intramuskulárních nebo intravenózních] v posledních 6 měsících, nedávná operace břicha během 3 měsíců před kontrolou anamnéza zánětlivého onemocnění střev nebo podle posouzení zkoušejícího).
26. Subjekt měl jakýkoli zdravotní stav, který vyžadoval časté nebo opakované podávání antibiotik během posledních 6 měsíců. (např. recidivující infekce močových cest [UTI], strepfaryngitida, zánět středního ucha nebo podle posouzení zkoušejícího).
27. Subjekt má v anamnéze jakoukoli rupturu šlachy nebo známou vaskulární abnormalitu.
28. Subjekt není schopen nebo ochoten se zdržet mléčných výrobků nebo minerálních obohacených nápojů (např. mléko, jogurt, pomerančový džus obohacený vápníkem) od 48 hodin před podáním studijního léku až do propuštění.
29. Subjekt použil glyburid, cyklosporin, didanosin, methotrexát nebo probenecid během 30 dnů před dnem 1 nebo během 5 poločasů ode dne 1, podle toho, co je delší.

30. Subjekt je vystaven vysokému riziku prodloužení QT intervalu, včetně:

    1. Výchozí hodnota QTcF ≥ 450 msec
    2. Rizikové faktory pro Torsade de Pointes, včetně hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie, náhlé smrti z neznámé příčiny u blízkého člena rodiny (tj. biologické matky, otce nebo sourozenců), epizody téměř utonutí, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
31. Subjekt má v anamnéze jakoukoli klinicky významnou fotosenzitivitu, včetně, ale bez omezení, v anamnéze fototoxických a/nebo fotoalergických reakcí na léky, jak určil zkoušející