Undersøgelse af ARTS-021 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Villig til at deltage i undersøgelsen, give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsens begrænsninger.
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år ved screening; kvinder kan være i den fødedygtige alder, i den fødedygtige alder eller være postmenopausale.
3. Ved screening må kvinder ikke være gravide eller ammende eller i ikke-fertil alder (enten kirurgisk steriliserede eller fysiologisk ude af stand til at blive gravide, eller mindst 1 år postmenopausal [amenoré-varighed på 12 på hinanden følgende måneder]); ikke-graviditet vil blive bekræftet for alle kvinder i den fødedygtige alder ved en negativ serumgraviditetstest ved screening og på dag 1 i hver behandlingscyklus.
4. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionel og effektiv prævention under behandlingens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (bilag 8.5). Patienter, der er tilmeldt kombinationsbehandlingen (del 1b og del 2b) skal også følge palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol eller carboplatin præventionsvarighedskrav som bestemt af etiketter og/eller lokale retningslinjer.
5. Patienter med fremskredne/metastatiske maligniteter og foretrukne indikationer som identificeret i inklusionskriterium 10 blev histologisk eller cytologisk bevist.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Tilstrækkelig organfunktion. Systemlaboratorieværdi Hepatisk ALAT eller ASAT ≤ 2,5 × den øvre normalgrænse (ULN) i fravær af levermetastaser, ELLER

   • 5 × ULN med dokumenterede levermetastaser Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN i fravær af Gilberts sygdom, ELLER
   • 3 × ULN med Gilberts sygdom forudsat at direkte bilirubin er ≤ ULN Nyreserumkreatinin < 1,5 ULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

   Kreatininclearance beregnes ved hjælp af Cockcroft/Gault Formel:

   CrCl = [(140 - alder) × kropsvægt] / (SCr × 72) (× 0,85 hvis kvinde)

   Alder = år Kropsvægt = kg SCr (serumkreatinin) = mg/dL Hæmatologisk hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L Blodplader ≥ 100 × 109/L Bemærkninger: øge en patients hæmoglobinniveau eller påbegyndelse af erythropoietin- eller G-CSF-behandling for at opfylde tilmeldingskriterierne er ikke tilladt i de 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en patient modtager transfusioner, erythropoietin- eller G-CSF-behandling ≥ 14 dage før den første dosis, skal de hæmatologiske kriterier, der er anført ovenfor, være opfyldt efter 14 dages vinduet og før den første dosis af undersøgelsesterapi INR eller PT, aPTT eller PTT ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling ALT = alanintransaminase; AST = aspartataminotransferase; G-CSF = granulocyt-koloni-stimulerende faktor; INR = internationalt normaliseret forhold; PT = protrombintid; aPTT = aktiveret partiel tromboplastintid; PTT = partiel tromboplastintid; ULN = øvre normalgrænse

8. Evne til at sluge kapsler eller tabletter.
9. Evne til at overholde ambulant behandling, laboratorieovervågning og påkrævede klinikbesøg i løbet af undersøgelsesdeltagelsen.

10. Vælg lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvilken standardbehandlinger ikke længere er effektive, passende eller sikre efter investigatorens mening. Hvis den tilgængelige standardterapi ikke anses for passende eller sikker efter investigators mening, skal begrundelsen for manglende egnethed angives og dokumenteres i den elektroniske case report form (eCRF). Hvis patienten efter investigators mening er intolerant over for standardbehandling, vil lægemiddelinformation, toksicitet og grad blive dokumenteret i eCRF.

    a) Fase 1 Monoterapi-dosiseskalering i) Lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvilken standardbehandlinger ikke længere er effektive, passende eller sikre efter investigator (Kohorte 1A).

    ii) Ikke mere end 3 tidligere linjer med cytotoksiske kemoterapier er tilladt undtagen CDK2-hæmmere, som ikke er tilladt.

    b) Fase 1-kombinationsdosiseskalering i) Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk HR+ HER2- (HER2 lav kan tillades, hvis standardbehandlingen mislykkedes) brystkræft, som tidligere er blevet behandlet med inhibitorer af CDK4/6 og endokrin terapi (Kohorte 1B), ELLER Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af CCNE1 amplificeret fremskreden eller metastatisk EOC, som er platin-refraktær eller platin-resistent (Kohorte 1C).

    ii) Mindst 2 tidligere linjer i avanceret eller metastatisk indstilling inklusive 1 tidligere linje med kombineret CDK4/6-hæmmer og endokrin terapi og ikke mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi (kohorte 1B) er tilladt undtagen for CDK2-hæmmere, som ikke er tilladt (både kohorter 1B og 1C).

    c) Fase 2 Monoterapi-dosisudvidelse i) Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskredne eller metastatiske CCNE1-amplificerede solide tumorer (f.eks. EOC, TNBC, endometriecancer, lungecancer, gastroøsofageal cancer, urothelial cancer) (Kohorte 2A).

    ii) Op til 3 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi i avanceret eller metastatisk indstilling er tilladt undtagen for CDK2-hæmmere, som ikke er tilladt.

    d) Udvidelse af fase 2 kombinationsdosis i) Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk HR+ HER2- (HER2 lav kan tillades hvis mislykket standardbehandlingsbehandling) brystkræft, som tidligere er blevet behandlet med inhibitorer af CDK4/6 (Kohorte 2B ), ELLER Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk EOC med CCNE1 amplificeret tumor, som er platin-refraktær eller platin-resistent (Cohort 2C).

    ii) Mindst 2 tidligere linjer i den fremskredne eller metastatiske indstilling inklusive 1 tidligere linje med kombineret CDK4/6-hæmmer og endokrin terapi og ikke mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi (Kohorte 2B); mindst 1 systemisk anticancerbehandling indeholdende en platinanalog og ikke mere end tidligere 4 linjer af cytotoksiske kemoterapier (Cohort 2C) er tilladt undtagen for CDK2-hæmmere, som ikke er tilladt.

11. Målbar eller ikke-målbar sygdom som bestemt af RECIST version 1.1 efter tumortype. 8

Ekskluderingskriterier:

En patient, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen:

Alle patienter

1. Har modtaget et forsøgsmiddel eller anticancerbehandling inden for 2 uger; eller monoklonalt forsøgsantistof inden for 4 uger før planlagt start af ARTS-021.
2. Har modtaget en hvilken som helst CDK2-hæmmer, proteinkinase, membranassocieret tyrosin/threonin 1 (PKMYT1)-hæmmer eller WEE1-hæmmer anticancerterapi.
3. Har gennemgået en større operation inden for 4 uger før planlagt start af ARTS-021.
4. Har modtaget strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, bortset fra patienter, der modtager helhjernestrålebehandling, som skal afsluttes mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1 uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling med en begrænset port ≤ 2 ugers strålebehandling til ikke-central nervesystem (CNS) sygdom.
5. Aktive CNS-metastaser er ikke kvalificerede. Patienter med asymptomatiske og behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis de er stabile og ikke har behov for steroidbehandling. Patienter med mistanke om eller bekræftet leptomeningeal sygdom er ikke kvalificerede, selvom de behandles.
6. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 Grade 2 på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med undtagelse af alopeci og/eller perifer sensorisk neuropati.

7. Har klinisk signifikant, aktiv kardiovaskulær sygdom eller historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før planlagt start af ARTS-021, eller forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på mindst 2/3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer (EKG'er) ), og gennemsnitlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG'er under screening. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF):

   QTcF = QT RR0.33 Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigators skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.

8. Få immundefekt eller kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
9. Har aktiv ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitisk infektion (undtagen neglesvampeinfektion), eller coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) infektion eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigator og sponsor gør det er uønsket for patienten at deltage i forsøget. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.

10. Har aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Bemærk: Kontrolleret (behandlet) hepatitis vil være tilladt, hvis de opfylder følgende kriterier, antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 1 måned før første dosis af undersøgelseslægemidlet, og HBV-virusmængden skal være mindre end 2000 IE/ml ( 104 kopier/ml) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Dem i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 2000 IE/ml (104 kopier/ml) bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Ubehandlede patienter med kronisk HCV-infektion er tilladt i undersøgelsen. Derudover er succesfuldt behandlede patienter (defineret som vedvarende virologisk respons SVR12 eller SVR24) tilladt, hvis der er 4 uger mellem opnåelse af vedvarende viral respons (SVR12 eller SVR24) og start af studielægemidlet.

11. Har kendt HIV; udelukket på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner mellem antiretrovirale lægemidler og ARTS-021.
12. Nuværende behandling med stærke eller moderate cytochrom P450 (CYP)3A4 hæmmere eller inducere (bilag 8.5).
13. Har et klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorption af undersøgelseslægemidlet.

14. Har aktiv anden malignitet, medmindre i remission med forventet levetid > 2 år og med dokumenteret sponsorgodkendelse. Eksempler omfatter:

    1. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom.
    2. Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
    3. Lokaliseret (f.eks. lymfeknudenegativ) brystkræft behandlet med kurativ hensigt uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 5 år.
    4. Lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning.
15. Graviditet, amning eller planlægger at amme under undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
16. Har kendt overfølsomhed over for enhver komponent i ARTS-021, dets formulering eller ethvert kombinationslægemiddel (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol eller carboplatin) for patienter i kombinationsbehandlingen (del 1b og del 2b).
17. Har uegnede vener til infusion eller blodprøvetagning.
18. Har klinisk signifikant abnormitet i mave-tarmkanalen, der påvirker fordøjelsesfunktionen, og som efter investigatorens mening ville påvirke undersøgelsens lægemiddelbehandling.