Studie av ARTS-021 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Villig til å delta i studien, gi skriftlig informert samtykke og overholde studierestriksjonene.
2. Mann eller kvinne i alderen ≥18 år ved screening; kvinner kan være i fertil alder, ikke-ferdige eller postmenopausale.
3. Ved screening må kvinner ikke være gravide eller ammende, eller i ikke-fertil alder (enten kirurgisk sterilisert eller fysiologisk ute av stand til å bli gravid, eller minst 1 år postmenopausal [amenoré-varighet på 12 måneder på rad]); ikke-graviditet vil bli bekreftet for alle kvinner i fertil alder ved en negativ serumgraviditetstest ved screening og på dag 1 i hver behandlingssyklus.
4. Vilje hos menn og kvinner med reproduksjonspotensial til å observere konvensjonell og effektiv prevensjon under behandlingens varighet og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (vedlegg 8.5). Pasienter som er innrullert til kombinasjonsbehandlingen (del 1b og del 2b) skal også følge palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol eller karboplatin prevensjonsvarighetskrav som bestemt av etiketter og/eller lokale retningslinjer.
5. Pasienter med avanserte/metastatiske maligniteter og foretrukne indikasjoner som identifisert i inklusjonskriterium 10 ble histologisk eller cytologisk bevist.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Tilstrekkelig organfunksjon. Systemlaboratorieverdi Hepatisk ALAT eller ASAT ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN) i fravær av levermetastaser, ELLER

   • 5 × ULN med dokumenterte levermetastaser Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN i fravær av Gilberts sykdom, ELLER
   • 3 × ULN med Gilberts sykdom forutsatt at direkte bilirubin er ≤ ULN Nyreserumkreatinin < 1,5 ULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min.

   Kreatininclearance beregnes ved å bruke Cockcroft/Gault Formula:

   CrCl = [(140 - alder) × kroppsvekt] / (SCr × 72) (× 0,85 hvis kvinne)

   Alder = år Kroppsvekt = kg SCr (serumkreatinin) = mg/dL Hematologisk hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Absolutt antall nøytrofile ≥ 1,5 × 109/L Blodplater ≥ 100 × 109/L Merknader: øke en pasients hemoglobinnivå eller initiering av erytropoietin- eller G-CSF-behandling for å oppfylle registreringskriteriene er ikke tillatt i de 14 dagene før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis en pasient mottar transfusjoner, erytropoietin- eller G-CSF-behandling ≥ 14 dager før den første dosen, må de hematologiske kriteriene oppført ovenfor oppfylles etter 14-dagersvinduet og før den første dosen av studieterapi INR eller PT, aPTT eller PTT ≤ 1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling ALT = alanintransaminase; AST = aspartataminotransferase; G-CSF = granulocytt-kolonistimulerende faktor; INR = internasjonalt normalisert forhold; PT = protrombintid; aPTT = aktivert partiell tromboplastintid; PTT = delvis tromboplastintid; ULN = øvre normalgrense

8. Evne til å svelge kapsler eller tabletter.
9. Evne til å overholde poliklinisk behandling, laboratorieovervåking og nødvendige klinikkbesøk i løpet av studiedeltakelsen.

10. Velg lokalt avansert eller metastatisk solid svulst, for hvilke standardbehandlinger ikke lenger er effektive, hensiktsmessige eller trygge etter etterforskerens oppfatning. Dersom den tilgjengelige standardbehandlingen ikke anses som hensiktsmessig eller trygg etter utrederens oppfatning, skal begrunnelsen for manglende valgbarhet gis og dokumenteres i elektronisk saksrapportskjema (eCRF). Videre, hvis etter etterforskerens mening pasienten er intolerant overfor standardbehandling, vil legemiddelinformasjon, toksisitet og karakter bli dokumentert i eCRF.

    a) Fase 1 Monoterapi doseeskalering i) Lokalt avansert eller metastatisk solid svulst, for hvilke standardbehandlinger ikke lenger er effektive, hensiktsmessige eller trygge etter etterforskerens oppfatning (Kohort 1A).

    ii) Ikke mer enn 3 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi er tillatt bortsett fra CDK2-hemmere som ikke er tillatt.

    b) Fase 1 kombinasjonsdoseeskalering i) Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert eller metastatisk HR+ HER2- (HER2 lav kan tillates hvis mislykket standardbehandlingsbehandling) brystkreft som tidligere har blitt behandlet med hemmere av CDK4/6 og endokrin terapi (Kohort 1B), ELLER Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av CCNE1 amplifisert avansert eller metastatisk EOC som er platina-refraktær eller platina-resistent (Kohort 1C).

    ii) Minst 2 tidligere linjer i avansert eller metastatisk setting inkludert 1 tidligere linje med kombinert CDK4/6-hemmer og endokrin terapi og ikke mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi (Kohort 1B) er tillatt bortsett fra CDK2-hemmere som ikke er tillatt (både kohorter 1B og 1C).

    c) Fase 2 Monoterapi-doseutvidelse i) Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avanserte eller metastatiske CCNE1-amplifiserte solide svulster (f.eks. EOC, TNBC, endometriekreft, lungekreft, gastroøsofageal kreft, urotelkreft) (Kohort 2A).

    ii) Opptil 3 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi i avansert eller metastatisk setting er tillatt bortsett fra CDK2-hemmere som ikke er tillatt.

    d) Fase 2 kombinasjonsdoseutvidelse i) Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert eller metastatisk HR+ HER2- (HER2 lav kan tillates hvis mislykket standardbehandlingsbehandling) brystkreft som tidligere har blitt behandlet med hemmere av CDK4/6 (Kohort 2B ), ELLER Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av avansert eller metastatisk EOC med CCNE1-amplifisert tumor som er platina-refraktær eller platina-resistent (Kohort 2C).

    ii) Minst 2 tidligere linjer i avansert eller metastatisk setting inkludert 1 tidligere linje med kombinert CDK4/6-hemmer og endokrin terapi og ikke mer enn 2 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi (Kohort 2B); minst 1 systemisk kreftbehandling som inneholder en platinaanalog og ikke mer enn tidligere 4 linjer med cytotoksiske kjemoterapier (Kohort 2C) er tillatt bortsett fra CDK2-hemmere som ikke er tillatt.

11. Målbar eller ikke-målbar sykdom som bestemt av RECIST versjon 1.1 etter tumortype. 8

Ekskluderingskriterier:

En pasient som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier vil ikke være kvalifisert for inkludering i studien:

Alle pasienter

1. Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller kreftbehandling innen 2 uker; eller undersøkelsesmonoklonalt antistoff innen 4 uker før planlagt oppstart av ARTS-021.
2. Har mottatt en hvilken som helst CDK2-hemmer, proteinkinase, membranassosiert tyrosin/treonin 1 (PKMYT1)-hemmer eller WEE1-hemmer antikreftbehandling.
3. Har gjennomgått en større operasjon innen 4 uker før planlagt oppstart av ARTS-021.
4. Har mottatt strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen, bortsett fra pasienter som får helhjernestrålebehandling, som må fullføres minst 4 uker før første dose studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling med begrenset port ≤ 2 uker med strålebehandling mot ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom.
5. Aktive CNS-metastaser er ikke kvalifisert. Pasienter med asymptomatiske og behandlede hjernemetastaser kan delta dersom de er stabile og ikke trenger steroidbehandling. Pasienter med mistenkt eller bekreftet leptomeningeal sykdom er ikke kvalifisert selv om de er behandlet.
6. Har uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som er høyere enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 grad 2 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen bortsett fra alopecia og/eller perifer sensorisk nevropati.

7. Har klinisk signifikant, aktiv kardiovaskulær sykdom eller historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før planlagt start av ARTS-021, eller forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på minst 2/3 påfølgende elektrokardiogrammer (EKG) ), og gjennomsnittlig QTcF > 470 msek på alle 3 EKG, under screening. QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTcF):

   QTcF = QT RR0.33 Korreksjon av mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter utrederens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende legemidlet eller bytte til et annet legemiddel som ikke er kjent å være assosiert med QTcF-forlengelse.

8. Ha immunsvikt eller kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
9. Har aktiv ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (unntatt soppspikerinfeksjon), eller koronavirussykdom 2019 (COVID-19) infeksjon, eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskerens og sponsorens mening gjør det er uønsket at pasienten deltar i forsøket. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

10. Har aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Merk: Kontrollert (behandlet) hepatitt vil bli tillatt hvis de oppfyller følgende kriterier, antiviral behandling for HBV må gis i minst 1 måned før første dose av studiemedikamentet, og HBV-virusmengden må være mindre enn 2000 IE/ml ( 104 kopier/ml) før den første dosen av studiemedikamentet. De som er på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 2000 IE/ml (104 kopier/ml) bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen.

    Merk: Ubehandlede pasienter med kronisk HCV-infeksjon er tillatt i studien. I tillegg er vellykket behandlede pasienter (definert som vedvarende virologisk respons SVR12 eller SVR24) tillatt, hvis det er 4 uker mellom oppnåelse av vedvarende viral respons (SVR12 eller SVR24) og start av studiemedikamentet.

11. Har kjent HIV; ekskludert på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og ARTS-021.
12. Gjeldende behandling med sterke eller moderate cytokrom P450 (CYP)3A4-hemmere eller induktorer (vedlegg 8.5).
13. Har klinisk signifikant aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorpsjon av studiemedikamentet.

14. Har aktiv andre malignitet med mindre i remisjon med forventet levealder > 2 år og med dokumentert sponsorgodkjenning. Eksempler inkluderer:

    1. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom.
    2. Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom.
    3. Lokalisert (f.eks. lymfeknute-negativ) brystkreft behandlet med kurativ hensikt uten bevis på aktiv sykdom i mer enn 5 år.
    4. Lokalisert prostatakreft under aktiv overvåking.
15. Graviditet, amming eller planer om å amme under studien eller innen 3 måneder etter siste dose av studieintervensjonen.
16. Har kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent av ARTS-021, dens formulering eller et hvilket som helst kombinasjonslegemiddel (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol eller carboplatin) for pasienter i kombinasjonsbehandlingen (del 1b og del 2b).
17. Har uegnede vener for infusjon eller blodprøvetaking.
18. Har klinisk signifikant gastrointestinal abnormitet som påvirker fordøyelsesfunksjonen som etter utrederens mening vil påvirke studiemedikamentell behandling.