Studie zu ARTS-021 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Bereit, an der Studie teilzunehmen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienbeschränkungen einzuhalten.
2. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren beim Screening; Frauen können im gebärfähigen Alter, nicht im gebärfähigen Alter oder in der Postmenopause sein.
3. Zum Zeitpunkt des Screenings dürfen Frauen nicht schwanger oder stillend sein oder nicht im gebärfähigen Alter sein (entweder chirurgisch sterilisiert oder physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden, oder mindestens 1 Jahr nach der Menopause [Amenorrhoe-Dauer von 12 aufeinanderfolgenden Monaten]); Die Nichtschwangerschaft wird bei allen Frauen im gebärfähigen Alter durch einen negativen Serumschwangerschaftstest beim Screening und am ersten Tag jedes Behandlungszyklus bestätigt.
4. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, während der Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung konventionelle und wirksame Verhütungsmittel einzuhalten (Anhang 8.5). Patienten, die an der Kombinationstherapie (Teil 1b und Teil 2b) teilnehmen, müssen außerdem die Anforderungen an die Dauer der Empfängnisverhütung mit Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib, Fulvestrant, Letrozol oder Carboplatin befolgen, die in den Etiketten und/oder lokalen Richtlinien festgelegt sind.
5. Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten Malignomen und bevorzugten Indikationen gemäß Einschlusskriterium 10 wurden histologisch oder zytologisch nachgewiesen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Ausreichende Organfunktion. Systemlaborwert: Leber-ALT oder AST ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen, ODER

   • 5 × ULN mit dokumentierten Lebermetastasen Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ohne Morbus Gilbert, OR
   • 3 × ULN mit Morbus Gilbert, vorausgesetzt, dass das direkte Bilirubin ≤ ULN ist. Renales Serumkreatinin < 1,5 ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min

   Die Kreatinin-Clearance wird mithilfe der Cockcroft/Gault-Formel berechnet:

   CrCl = [(140 – Alter) × Körpergewicht] / (SCr × 72) (× 0,85 bei Frauen)

   Alter = Jahre Körpergewicht = kg SCr (Serumkreatinin) = mg/dL Hämatologisches Hämoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L Thrombozyten ≥ 100 × 109/L Hinweise: Transfusionen an Eine Erhöhung des Hämoglobinspiegels eines Patienten oder die Einleitung einer Erythropoietin- oder G-CSF-Therapie zur Erfüllung der Aufnahmekriterien sind in den 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht zulässig. Wenn ein Patient ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis Transfusionen, Erythropoetin oder G-CSF-Therapie erhält, müssen die oben aufgeführten hämatologischen Kriterien nach dem 14-Tage-Fenster und vor der ersten Dosis der Studientherapie INR oder PT, aPTT oder erfüllt sein PTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine gerinnungshemmende Therapie. ALT = Alanintransaminase; AST = Aspartataminotransferase; G-CSF = Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; INR = international normalisiertes Verhältnis; PT = Prothrombinzeit; aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit; PTT = partielle Thromboplastinzeit; ULN = Obergrenze des Normalwerts

8. Fähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken.
9. Fähigkeit, ambulante Behandlung, Laborüberwachung und erforderliche Klinikbesuche für die Dauer der Studienteilnahme einzuhalten.

10. Wählen Sie einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor aus, für den Standardtherapien nach Meinung des Prüfarztes nicht mehr wirksam, angemessen oder sicher sind. Wenn die verfügbare Standardtherapie nach Meinung des Prüfarztes nicht als angemessen oder sicher erachtet wird, muss die Begründung für die Nichtzulassung angegeben und im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) dokumentiert werden. Darüber hinaus werden Arzneimittelinformationen, Toxizität und Schweregrad im eCRF dokumentiert, wenn der Patient nach Ansicht des Prüfarztes eine Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie hat.

    a) Phase-1-Monotherapie-Dosissteigerung i) Lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor, für den Standardtherapien nach Meinung des Prüfers nicht mehr wirksam, angemessen oder sicher sind (Kohorte 1A).

    ii) Es sind nicht mehr als 3 vorherige Linien zytotoxischer Chemotherapien zulässig, mit Ausnahme von CDK2-Inhibitoren, die nicht zulässig sind.

    b) Phase-1-Kombinationsdosissteigerung i) Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenem oder metastasiertem HR+ HER2- (HER2 niedrig kann zulässig sein, wenn die Standardtherapie fehlschlägt) Brustkrebs, der zuvor mit CDK4/6-Inhibitoren und einer endokrinen Therapie behandelt wurde (Kohorte 1B), ODER Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines CCNE1-amplifizierten fortgeschrittenen oder metastasierten EOC, die platinrefraktär oder platinresistent sind (Kohorte 1C).

    ii) Mindestens 2 vorherige Linien im fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand, einschließlich 1 vorherige Linie mit kombinierter CDK4/6-Inhibitor- und endokriner Therapie und nicht mehr als 2 vorherige Linien mit zytotoxischer Chemotherapie (Kohorte 1B), sind zulässig, mit Ausnahme von CDK2-Inhibitoren, die nicht zulässig sind (beide Kohorten 1B und 1C).

    c) Phase-2-Monotherapie-Dosiserweiterung i) Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose fortgeschrittener oder metastasierter CCNE1-amplifizierter solider Tumoren (z. B. EOC, TNBC, Endometriumkrebs, Lungenkrebs, gastroösophagealer Krebs, Urothelkrebs) (Kohorte 2A).

    ii) Bis zu 3 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie im fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand sind zulässig, mit Ausnahme von CDK2-Inhibitoren, die nicht zulässig sind.

    d) Phase-2-Kombinationsdosiserweiterung i) Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten HR+ HER2-Brustkrebses (HER2 niedrig kann zulässig sein, wenn die Standardtherapie fehlschlägt), die zuvor mit CDK4/6-Inhibitoren behandelt wurden (Kohorte 2B). ), ODER Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten EOC mit CCNE1-amplifiziertem Tumor, der platinrefraktär oder platinresistent ist (Kohorte 2C).

    ii) Mindestens 2 vorherige Linien im fortgeschrittenen oder metastasierten Zustand, einschließlich 1 vorherige Linie mit kombinierter CDK4/6-Inhibitor- und endokriner Therapie und nicht mehr als 2 vorherige Linien mit zytotoxischer Chemotherapie (Kohorte 2B); Mindestens 1 systemische Krebstherapie mit einem Platinanalogon und nicht mehr als 4 vorherige Linien zytotoxischer Chemotherapien (Kohorte 2C) sind zulässig, mit Ausnahme von CDK2-Inhibitoren, die nicht zulässig sind.

11. Messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST Version 1.1, je nach Tumortyp. 8

Ausschlusskriterien:

Ein Patient, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, hat keinen Anspruch auf Aufnahme in die Studie:

Alle Patienten

1. innerhalb von 2 Wochen ein Prüfpräparat oder eine Krebstherapie erhalten haben; oder monoklonaler Prüfantikörper innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn von ARTS-021.
2. Sie haben eine Krebstherapie mit CDK2-Inhibitor, Proteinkinase, membranassoziiertem Tyrosin/Threonin 1 (PKMYT1) oder WEE1-Inhibitor erhalten.
3. Sie haben sich innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn von ARTS-021 einer größeren Operation unterzogen.
4. Sie haben innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung erhalten, mit Ausnahme von Patienten, die eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein muss. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung ist eine einwöchige Auswaschphase mit einem begrenzten Port von ≤ 2 Wochen Strahlentherapie bei Erkrankungen des nichtzentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
5. Aktive ZNS-Metastasen sind nicht förderfähig. Patienten mit asymptomatischen und behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn sie stabil sind und keine Steroidbehandlung benötigen. Patienten mit vermuteter oder bestätigter leptomeningealer Erkrankung sind selbst bei Behandlung nicht teilnahmeberechtigt.
6. Zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung irgendwelche ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie aufweisen, die über den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 Grad 2 liegen, mit Ausnahme von Alopezie und/oder peripherer sensorischer Neuropathie.

7. Sie haben eine klinisch signifikante, aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn von ARTS-021 oder eine Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms bei mindestens 2/3 aufeinanderfolgenden Elektrokardiogrammen (EKGs). ) und mittlerer QTcF > 470 ms in allen 3 EKGs während des Screenings. QTcF wird mithilfe der Formel von Fridericia (QTcF) berechnet:

   QTcF = QT RR0,33 Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist.

8. - an einer Immunschwäche oder einer chronischen systemischen Steroidtherapie (bei einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments leiden. Inhalative oder topische Steroide sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
9. Sie haben eine aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder eine Infektion mit der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) oder einen anderen klinisch bedeutsamen aktiven Krankheitsprozess, der nach Ansicht des Prüfarztes und des Sponsors zu einer Infektion führt Es ist für den Patienten unerwünscht, an der Studie teilzunehmen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

10. Sie haben eine aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: Kontrollierte (behandelte) Hepatitis ist zulässig, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllt: Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht werden und die HBV-Viruslast muss weniger als 2000 IE/ml betragen ( 104 Kopien/ml) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Personen, die eine aktive HBV-Therapie mit einer Viruslast unter 2000 IE/ml (104 Kopien/ml) erhalten, sollten während der gesamten Studienbehandlung die gleiche Therapie beibehalten.

    Hinweis: Unbehandelte Patienten mit chronischer HCV-Infektion sind zur Studie zugelassen. Darüber hinaus sind erfolgreich behandelte Patienten (definiert als anhaltende virologische Reaktion SVR12 oder SVR24) zugelassen, wenn zwischen dem Erreichen einer anhaltenden viralen Reaktion (SVR12 oder SVR24) und dem Beginn der Studienmedikation 4 Wochen liegen.

11. HIV kennen; aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und ARTS-021 ausgeschlossen.
12. Aktuelle Behandlung mit starken oder mäßigen Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitoren oder -Induktoren (Anhang 8.5).
13. Sie haben ein klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung, die wahrscheinlich die gastrointestinale Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigt.

14. Sie haben eine aktive Zweitmalignität, es sei denn, sie befinden sich in Remission mit einer Lebenserwartung von > 2 Jahren und mit dokumentierter Sponsorengenehmigung. Beispiele beinhalten:

    1. Angemessen behandelter nichtmelanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Krankheitsnachweise.
    2. Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Lokalisierter (z. B. Lymphknoten-negativer) Brustkrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne dass seit mehr als 5 Jahren Anzeichen einer aktiven Erkrankung vorliegen.
    4. Lokalisierter Prostatakrebs wird aktiv überwacht.
15. Schwangerschaft, Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis der Studienintervention.
16. Bei Patienten in der Kombinationstherapie (Teil 1b und Teil 2b) ist eine Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von ARTS-021, seine Formulierung oder ein Kombinationspräparat (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib, Fulvestrant, Letrozol oder Carboplatin) bekannt.
17. Sie haben ungeeignete Venen für eine Infusion oder Blutentnahme.
18. Sie haben eine klinisch signifikante gastrointestinale Anomalie, die die Verdauungsfunktion beeinträchtigt und nach Ansicht des Prüfers die medikamentöse Studientherapie beeinträchtigen würde.