ARTS-021在晚期实体瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 愿意参加研究，给予书面知情同意，并遵守研究限制。
2. 筛选时年龄≥18岁的男性或女性；女性可能有生育能力、无生育能力或已绝经。
3. 在筛选时，女性不得怀孕或哺乳，或无生育能力（手术绝育或生理上不能怀孕，或绝经后至少 1 年 [连续 12 个月的闭经时间]）；通过在筛选时和每个治疗周期的第 1 天血清妊娠试验阴性，所有有生育能力的女性将确认未怀孕。
4. 具有生育潜力的男性和女性愿意在治疗期间和最后一剂研究治疗后的 6 个月内观察常规和有效的避孕措施（附录 8.5）。 参加联合治疗（第 1b 部分和第 2b 部分）的患者还应遵循标签和/或当地指南确定的 palbociclib、ribociclib、abemaciclib、氟维司群、来曲唑或卡铂避孕持续时间要求。
5. 患有晚期/转移性恶性肿瘤和纳入标准 10 中确定的首选适应症的患者在组织学或细胞学上得到证实。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 0-1。

7. 足够的器官功能。 系统实验室值肝 ALT 或 AST ≤ 2.5 × 正常值上限 (ULN)，无肝转移，或

   • 5 × ULN 有记录的肝转移总胆红素≤ 1.5 × ULN 在没有吉尔伯特病的情况下，或
   • 3 × ULN 伴有吉尔伯特病，前提是直接胆红素 ≤ ULN 肾血清肌酐 < 1.5 ULN 或计算的肌酐清除率 ≥ 50mL/min

   使用 Cockcroft/Gault 公式计算肌酐清除率：

   CrCl = [(140 - 年龄) × 体重] / (SCr × 72) (× 0.85 如果女性)

   年龄 = 岁 体重 = kg SCr（血清肌酐）= mg/dL 血液学血红蛋白 ≥ 9 g/dL（≥ 90 g/L） 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 × 109/L 血小板 ≥ 100 × 109/L 注：输血至在研究药物首次给药前 14 天内，不允许增加患者的血红蛋白水平或开始促红细胞生成素或 G-CSF 治疗以满足入组标准。 如果患者在首次给药前 ≥ 14 天接受输血、促红细胞生成素或 G-CSF 治疗，则必须在 14 天窗口之后和研究治疗的首次给药前满足上述血液学标准 INR 或 PT、aPTT 或PTT ≤ 1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗 ALT = 丙氨酸转氨酶； AST = 天冬氨酸转氨酶； G-CSF = 粒细胞集落刺激因子； INR = 国际标准化比率； PT = 凝血酶原时间； aPTT = 活化部分凝血活酶时间； PTT = 部分凝血活酶时间； ULN = 正常上限

8. 吞咽胶囊或药片的能力。
9. 在研究参与期间能够遵守门诊治疗、实验室监测和所需的门诊就诊。

10. 选择局部晚期或转移性实体瘤，对于研究者认为标准疗法不再有效、不合适或安全的肿瘤。 如果研究者认为可用的标准疗法不合适或不安全，则应提供不合格的理由并记录在电子病例报告表 (eCRF) 中。此外，如果研究者认为患者对标准疗法不耐受，则药物信息、毒性和等级将记录在 eCRF 中。

    a) 1 期单药治疗剂量递增 i) 局部晚期或转移性实体瘤，研究者认为标准疗法不再有效、不合适或安全（队列 1A）。

    ii) 除了不允许的 CDK2 抑制剂外，不允许使用超过 3 种先前的细胞毒性化疗。

    b) 1 期组合剂量递增 i) 组织学或细胞学确诊的晚期或转移性 HR+ HER2-（如果标准护理治疗失败，则 HER2 低可能被允许）乳腺癌，之前曾接受过 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗（队列 1B），或经组织学或细胞学证实诊断为 CCNE1 扩增的晚期或转移性 EOC，他们是铂难治性或铂类耐药的（队列 1C）。

    ii) 在晚期或转移性环境中至少有 2 个先前的线，包括 1 个先前的 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗联合线和不超过 2 个先前的细胞毒性化疗线（队列 1B），但不允许的 CDK2 抑制剂除外（队列 1B 和 1C）。

    c) 2 期单一疗法剂量扩展 i) 晚期或转移性 CCNE1 扩增实体瘤（例如，EOC、TNBC、子宫内膜癌、肺癌、胃食管癌、尿路上皮癌）的组织学或细胞学确诊诊断（队列 2A）。

    ii) 除了不允许的 CDK2 抑制剂外，允许在晚期或转移性环境中进行最多 3 种先前的细胞毒性化疗。

    d) 2 期组合剂量扩展 i) 组织学或细胞学确诊的晚期或转移性 HR+ HER2-（如果标准护理治疗失败，则 HER2 低可能被允许）乳腺癌，之前曾接受过 CDK4/6 抑制剂治疗（队列 2B） ), OR 组织学或细胞学证实的晚期或转移性 EOC 与 CCNE1 扩增肿瘤的诊断是铂难治性或铂耐药的（队列 2C）。

    ii) 在晚期或转移性环境中至少有 2 个先前的线，包括 1 个先前的联合 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗线和不超过 2 个先前的细胞毒性化疗线（队列 2B）；至少允许 1 种含有铂类似物的全身抗癌治疗和不超过 4 线的细胞毒性化疗（队列 2C），但不允许使用 CDK2 抑制剂。

11. 由 RECIST 1.1 版根据肿瘤类型确定的可测量或不可测量疾病。 8个

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者将不符合纳入研究的资格：

所有患者

1. 在 2 周内接受过研究药物或抗癌治疗；或在计划开始 ARTS-021 之前 4 周内的研究性单克隆抗体。
2. 接受过任何 CDK2 抑制剂、蛋白激酶、膜相关酪氨酸/苏氨酸 1 (PKMYT1) 抑制剂或 WEE1 抑制剂抗癌治疗。
3. 在计划开始 ARTS-021 之前的 4 周内接受过大手术。
4. 在首次接受研究治疗后 7 天内接受过有限放疗以进行姑息治疗，但接受全脑放疗的患者除外，该治疗必须在首次接受研究治疗前至少 4 周完成。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非中枢神经系统 (CNS) 疾病放疗的有限端口≤ 2 周的姑息性放疗允许进行 1 周的清除。
5. 活动性 CNS 转移不符合条件。 无症状且经过治疗的脑转移患者如果病情稳定且不需要类固醇治疗，则可以参加。 患有疑似或确诊的软脑膜疾病的患者即使接受治疗也不符合条件。
6. 在开始研究治疗时，先前治疗有任何未解决的毒性大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版 2 级，脱发和/或周围感觉神经病变除外。

7. 在计划开始 ARTS-021 之前的 6 个月内有临床显着的活动性心血管疾病或心肌梗死病史，或至少连续 2/3 次心电图 (ECG) 校正心率 (QTcF) > 470 毫秒的 QT 间期延长)，并且在筛选期间，所有 3 个 ECG 的平均 QTcF > 470 毫秒。 QTcF 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 计算：

   QTcF = QT RR0.33 可以根据研究者的判断尝试纠正疑似药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床安全的情况下才能停用违规药物或改用另一种与 QTcF 延长无关的药物。

8. 在研究药物首次给药前 7 天内接受过免疫缺陷或慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。
9. 患有不受控制的活动性全身细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（指甲真菌感染除外），或 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 感染，或研究者和申办者认为的其他具有临床意义的活动性疾病过程患者不希望参加试验。 不需要筛查慢性病。

10. 有活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。 注：如果符合以下标准，则允许控制（治疗）肝炎，在研究药物首次给药前必须给予至少 1 个月的 HBV 抗病毒治疗，并且 HBV 病毒载量必须低于 2000 IU/mL（ 104 拷贝/mL）在研究药物的第一次剂量之前。 那些接受活性 HBV 治疗且病毒载量低于 2000 IU/mL（104 拷贝/mL）的患者应在整个研究治疗期间保持相同的治疗。

    注意：允许未经治疗的慢性 HCV 感染患者参加研究。 此外，如果在实现持续病毒学反应（SVR12 或 SVR24）和开始研究药物之间有 4 周的时间，则允许成功治疗的患者（定义为持续病毒学反应 SVR12 或 SVR24）。

11. 了解艾滋病病毒；由于抗逆转录病毒药物和 ARTS-021 之间潜在的药物相互作用而被排除在外。
12. 当前使用强或中度细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂或诱导剂进行治疗（附录 8.5）。
13. 具有临床显着的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道吸收的病症。

14. 患有活跃的第二恶性肿瘤，除非预期寿命 > 2 年且已获得赞助商批准的缓解期。 例子包括：

    1. 充分治疗的非黑色素瘤性皮肤癌或恶性雀斑黑色素瘤，目前没有疾病证据。
    2. 充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据。
    3. 局限性（例如，淋巴结阴性）乳腺癌以治愈为目的进行治疗且没有活动性疾病证据超过 5 年。
    4. 接受主动监测的局限性前列腺癌。
15. 在研究期间或最后一剂研究干预后 3 个月内怀孕、哺乳或计划进行母乳喂养。
16. 已知对联合治疗（第 1b 部分和第 2b 部分）中的患者的 ARTS-021 的任何成分、其制剂或任何联合药物（palbociclib、ribociclib、abemaciclib、氟维司群、来曲唑或卡铂）过敏。
17. 有不适合输液或采血的静脉。
18. 具有影响消化功能的临床显着胃肠道异常，研究者认为这会影响研究药物治疗。