Badanie ARTS-021 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć udziału w badaniu, wyrażenie świadomej pisemnej zgody i przestrzeganie ograniczeń badania.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego; kobiety mogą być w wieku rozrodczym, w wieku rozrodczym lub w okresie pomenopauzalnym.
3. Podczas badań przesiewowych kobiety nie mogą być w ciąży ani karmiące piersią, ani nie mogą zajść w ciążę (wysterylizowane chirurgicznie lub fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę lub co najmniej 1 rok po menopauzie [czas trwania braku miesiączki przez 12 kolejnych miesięcy]); brak ciąży zostanie potwierdzony u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przez ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz w 1. dniu każdego cyklu leczenia.
4. Gotowość mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym do przestrzegania konwencjonalnej i skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (Załącznik 8.5). Pacjentki włączone do terapii skojarzonej (część 1b i część 2b) muszą również przestrzegać wymagań dotyczących czasu trwania antykoncepcji palbocyklibu, rybocyklibu, abemacyklibu, fulwestrantu, letrozolu lub karboplatyny, zgodnie z etykietami i (lub) lokalnymi wytycznymi.
5. Pacjenci z zaawansowanymi/przerzutowymi nowotworami złośliwymi i preferowanymi wskazaniami określonymi w Kryterium włączenia 10 zostali potwierdzeni histologicznie lub cytologicznie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Odpowiednia funkcja narządów. Systemowa wartość laboratoryjna AlAT lub AspAT w wątrobie ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) przy braku przerzutów do wątroby LUB

   • 5 × GGN z udokumentowanymi przerzutami do wątroby Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN przy braku choroby Gilberta LUB
   • 3 × GGN z chorobą Gilberta, pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia jest ≤ GGN Stężenie kreatyniny w surowicy nerkowej < 1,5 GGN LUB Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min

   Klirens kreatyniny oblicza się za pomocą wzoru Cockcrofta/Gaulta:

   CrCl = [(140 - wiek) × masa ciała] / (SCr × 72) (× 0,85 w przypadku kobiet)

   Wiek = lata Masa ciała = kg SCr (kreatynina w surowicy) = mg/dl Hemoglobina hematologiczna ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 109/l Płytki krwi ≥ 100 × 109/l Uwagi: Transfuzje do zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjenta lub rozpoczęcie leczenia erytropoetyną lub G-CSF w celu spełnienia kryteriów włączenia nie jest dozwolone w ciągu 14 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku. Jeśli pacjent otrzymuje transfuzje, erytropoetynę lub terapię G-CSF ≥ 14 dni przed pierwszą dawką, kryteria hematologiczne wymienione powyżej muszą być spełnione po 14-dniowym oknie i przed pierwszą dawką badanej terapii INR lub PT, aPTT lub PTT ≤ 1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwkrzepliwe ALT = transaminaza alaninowa; AST = aminotransferaza asparaginianowa; G-CSF = czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany; PT = czas protrombinowy; aPTT = czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji; PTT = czas częściowej tromboplastyny; GGN = górna granica normy

8. Zdolność do połykania kapsułek lub tabletek.
9. Zdolność do przestrzegania leczenia ambulatoryjnego, monitorowania laboratoryjnego i wymaganych wizyt w klinice przez czas trwania udziału w badaniu.

10. Wybierz miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, dla którego standardowe terapie nie są już skuteczne, odpowiednie lub bezpieczne w opinii badacza. Jeżeli w opinii badacza dostępna standardowa terapia nie zostanie uznana za odpowiednią lub bezpieczną, należy podać i udokumentować uzasadnienie odmowy w elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF). Ponadto, jeśli w opinii badacza pacjent nie toleruje standardowej terapii, informacja o leku, toksyczność i stopień zostaną udokumentowane w eCRF.

    a) Zwiększenie dawki monoterapii fazy 1 i) Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity, w przypadku którego standardowe terapie nie są już skuteczne, odpowiednie lub bezpieczne w opinii badacza (kohorta 1A).

    ii) Dozwolone są nie więcej niż 3 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej, z wyjątkiem inhibitorów CDK2, które są niedozwolone.

    b) Faza 1 Zwiększenie dawki skojarzonej i) Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego HR+ HER2- (HER2 niski może być dopuszczony w przypadku niepowodzenia standardowego leczenia) raka piersi, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami CDK4/6 i terapią hormonalną (Kohorta 1B), LUB Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego EOC z amplifikacją CCNE1, które jest oporne na platynę lub oporne na platynę (Kohorta 1C).

    ii) Dozwolone są co najmniej 2 wcześniejsze linie chemioterapii zaawansowanej lub z przerzutami, w tym 1 wcześniejsza linia skojarzonego inhibitora CDK4/6 i terapii hormonalnej oraz nie więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej (Kohorta 1B), z wyjątkiem inhibitorów CDK2, które są niedozwolone (obie kohorty 1B i 1C).

    c) Faza 2 Zwiększenie dawki w monoterapii i) Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych z amplifikacją CCNE1 (np. EOC, TNBC, rak endometrium, rak płuc, rak żołądkowo-przełykowy, rak urotelialny) (Kohorta 2A).

    ii) Dozwolone jest zastosowanie do 3 wcześniejszych linii chemioterapii cytotoksycznej w przebiegu zaawansowanym lub z przerzutami, z wyjątkiem inhibitorów CDK2, które są niedozwolone.

    d) Faza 2 Zwiększenie dawki skojarzonej i) Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi HR+ HER2- (HER2 niski może być dopuszczony w przypadku niepowodzenia standardowego leczenia) raka piersi, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami CDK4/6 (Kohorta 2B ), LUB Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego EOC ze zamplifikowanym guzem CCNE1, którzy są oporni lub oporni na platynę (Kohorta 2C).

    ii) Co najmniej 2 wcześniejsze linie leczenia zaawansowanego lub z przerzutami, w tym 1 wcześniejsza linia skojarzonej terapii inhibitorem CDK4/6 i terapią hormonalną oraz nie więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej (Kohorta 2B); dozwolona jest co najmniej 1 ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa zawierająca analog platyny i nie więcej niż 4 poprzednie linie chemioterapii cytotoksycznej (kohorta 2C), z wyjątkiem inhibitorów CDK2, które są niedozwolone.

11. Mierzalna lub niemierzalna choroba, zgodnie z RECIST wersja 1.1, odpowiednio do rodzaju guza. 8

Kryteria wyłączenia:

Pacjent, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie będzie kwalifikował się do włączenia do badania:

Wszyscy pacjenci

1. Otrzymali badany środek lub terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni; lub badane przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem ARTS-021.
2. Otrzymał jakikolwiek inhibitor CDK2, kinazę białkową, związany z błoną inhibitor tyrozyny/treoniny 1 (PKMYT1) lub inhibitor WEE1 w terapii przeciwnowotworowej.
3. Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem ARTS-021.
4. Otrzymali radioterapię z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących radioterapię całego mózgu, którą należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej z ograniczonym portem ≤ 2 tygodni radioterapii w przypadku choroby poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
5. Aktywne przerzuty do OUN nie kwalifikują się. Pacjenci z bezobjawowymi i leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć, jeśli są stabilni i nie wymagają leczenia sterydami. Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzoną chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się, nawet jeśli są leczeni.
6. Mieć jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 Stopień 2 w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i/lub obwodowej neuropatii czuciowej.

7. Mają klinicznie istotną, czynną chorobę układu krążenia lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem ARTS-021 lub wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms na co najmniej 2/3 kolejnych elektrokardiogramów (EKG) ) i średni odstęp QTcF > 470 ms we wszystkich 3 zapisach EKG podczas badania przesiewowego. QTcF oblicza się za pomocą wzoru Fridericia (QTcF):

   QTcF = QT RR0,33 Próby skorygowania podejrzewanego polekowego wydłużenia odstępu QTcF można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, po odstawieniu leku lub zmianie leku na inny, o którym nie wiadomo, czy jest związany z wydłużeniem odstępu QTcF.

8. Mieć niedobór odporności lub przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
9. Mieć aktywną, niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję bakteryjną, wirusową, grzybiczą lub pasożytniczą (z wyjątkiem grzybiczej infekcji paznokci) lub infekcję koronawirusem 2019 (COVID-19) lub inny klinicznie istotny aktywny proces chorobowy, który w opinii badacza i sponsora powoduje udział pacjenta w badaniu jest niepożądany. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.

10. Masz aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: Kontrolowane (leczone) zapalenie wątroby będzie dozwolone, jeśli spełnia następujące kryteria, leczenie przeciwwirusowe HBV musi być stosowane przez co najmniej 1 miesiąc przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 2000 IU/ml ( 104 kopii/ml) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Osoby poddawane aktywnej terapii HBV z miano wirusa poniżej 2000 IU/ml (104 kopii/ml) powinny kontynuować tę samą terapię przez cały okres leczenia w ramach badania.

    Uwaga: Nieleczeni pacjenci z przewlekłym zakażeniem HCV są dopuszczani do badania. Ponadto dopuszcza się pomyślnie leczonych pacjentów (zdefiniowanych jako utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna SVR12 lub SVR24), jeśli między osiągnięciem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12 lub SVR24) a rozpoczęciem leczenia badanym lekiem upłynęły 4 tygodnie.

11. znasz HIV; wykluczono ze względu na potencjalne interakcje lekowe między lekami przeciwretrowirusowymi a ARTS-021.
12. Obecne leczenie silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 (CYP)3A4 (Załącznik 8.5).
13. Mają klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku z przewodu pokarmowego.

14. Mieć aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że w remisji z oczekiwaną długością życia > 2 lat i udokumentowaną zgodą sponsora. Przykłady obejmują:

    1. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby.
    2. Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby.
    3. Zlokalizowany (np. bez przerzutów do węzłów chłonnych) rak piersi leczony z zamiarem wyleczenia bez oznak aktywnej choroby trwającej dłużej niż 5 lat.
    4. Zlokalizowany rak prostaty poddawany aktywnemu nadzorowi.
15. Ciąża, laktacja lub plany karmienia piersią podczas badania lub w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki badanej interwencji.
16. Stwierdzono nadwrażliwość na którykolwiek składnik ARTS-021, jego postać lub jakikolwiek lek złożony (palbocyklib, rybocyklib, abemacyklib, fulwestrant, letrozol lub karboplatynę) u pacjentów w terapii skojarzonej (Część 1b i Część 2b).
17. Mają nieodpowiednie żyły do ​​infuzji lub pobierania krwi.
18. Mają klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe wpływające na funkcje trawienne, które w opinii badacza wpłynęłyby na terapię badanego leku.