Estudio de ARTS-021 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto a participar en el estudio, dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con las restricciones del estudio.
2. Hombre o mujer de ≥18 años en el momento de la selección; las mujeres pueden ser fértiles, no fértiles o posmenopáusicas.
3. En la selección, las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, ni en edad fértil (ya sea esterilizadas quirúrgicamente o fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas, o al menos 1 año posmenopáusicas [amenorrea con duración de 12 meses consecutivos]); la ausencia de embarazo se confirmará para todas las mujeres en edad fértil mediante una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y en el Día 1 de cada ciclo de tratamiento.
4. Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de observar métodos anticonceptivos convencionales y efectivos durante la duración del tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio (Apéndice 8.5). Los pacientes inscritos en la terapia de combinación (Parte 1b y Parte 2b) también deberán seguir los requisitos de duración de la anticoncepción de palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol o carboplatino según lo determinen las etiquetas y/o las pautas locales.
5. Los pacientes con neoplasias malignas avanzadas/metastásicas y las indicaciones preferidas identificadas en el Criterio de inclusión 10 se probaron histológica o citológicamente.
6. Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

7. Función adecuada de los órganos. Valor de laboratorio del sistema ALT o AST hepática ≤ 2,5 × el límite superior normal (LSN) en ausencia de metástasis hepáticas, O

   • 5 × ULN con metástasis hepáticas documentadas Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN en ausencia de enfermedad de Gilbert, O
   • 3 × LSN con enfermedad de Gilbert siempre que la bilirrubina directa sea ≤ LSN Creatinina sérica renal < 1,5 LSN O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min

   El aclaramiento de creatinina se calcula utilizando la fórmula de Cockcroft/Gault:

   CrCl = [(140 - edad) × peso corporal] / (SCr × 72) (× 0,85 si es mujer)

   Edad = años Peso corporal = kg SCr (creatinina sérica) = mg/dL Hematológico Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L Plaquetas ≥ 100 × 109/L Notas: Transfusiones a no se permite aumentar el nivel de hemoglobina de un paciente o iniciar una terapia con eritropoyetina o G-CSF para cumplir con los criterios de inscripción en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un paciente recibe transfusiones, eritropoyetina o terapia con G-CSF ≥ 14 días antes de la primera dosis, los criterios hematológicos enumerados anteriormente deben cumplirse después de la ventana de 14 días y antes de la primera dosis de la terapia del estudio INR o PT, aPTT o PTT ≤ 1,5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante ALT = alanina transaminasa; AST = aspartato aminotransferasa; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos; INR = razón internacional normalizada; PT = tiempo de protrombina; aPTT = tiempo de tromboplastina parcial activada; PTT = tiempo de tromboplastina parcial; ULN = límite superior de la normalidad

8. Capacidad para tragar cápsulas o comprimidos.
9. Capacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la duración de la participación en el estudio.

10. Seleccione un tumor sólido metastásico o localmente avanzado, para el cual las terapias estándar ya no son efectivas, apropiadas o seguras en opinión del investigador. Si la terapia estándar disponible no se considera adecuada o segura en opinión del investigador, se proporcionará y documentará la justificación de la no elegibilidad en el formulario de informe de caso electrónico (eCRF). Además, si en opinión del investigador, el paciente es intolerante a la terapia estándar, la información del fármaco, la toxicidad y el grado se documentarán en el eCRF.

    a) Fase 1 Aumento de la dosis de monoterapia i) Tumor sólido localmente avanzado o metastásico, para el cual las terapias estándar ya no son efectivas, apropiadas o seguras en opinión del investigador (Cohorte 1A).

    ii) No se permiten más de 3 líneas anteriores de quimioterapias citotóxicas, excepto los inhibidores de CDK2 que no están permitidos.

    b) Fase 1 Escalada de dosis combinada i) Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de mama avanzado o metastásico HR+ HER2- (se puede permitir HER2 bajo si falla la terapia estándar) que han sido tratados previamente con inhibidores de CDK4/6 y terapia endocrina (Cohorte 1B), O Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de COE avanzado o metastásico amplificado por CCNE1 que son refractarios al platino o resistentes al platino (Cohorte 1C).

    ii) Se permiten al menos 2 líneas previas en el entorno avanzado o metastásico, incluida 1 línea previa de inhibidor de CDK4/6 y terapia endocrina combinadas y no más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica (Cohorte 1B), excepto para los inhibidores de CDK2 que no están permitidos (ambas cohortes 1B y 1C).

    c) Fase 2 Expansión de dosis de monoterapia i) Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de tumores sólidos amplificados CCNE1 avanzados o metastásicos (p. ej., EOC, TNBC, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón, cáncer gastroesofágico, cáncer urotelial) (Cohorte 2A).

    ii) Se permiten hasta 3 líneas previas de quimioterapia citotóxica en el entorno avanzado o metastásico excepto para los inhibidores de CDK2 que no están permitidos.

    d) Fase 2 Expansión de dosis combinada i) Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de mama avanzado o metastásico HR+ HER2- (se puede permitir HER2 bajo si falla la terapia estándar) que han sido tratados previamente con inhibidores de CDK4/6 (Cohorte 2B ), O diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de EOC avanzado o metastásico con tumor amplificado CCNE1 que son refractarios al platino o resistentes al platino (Cohorte 2C).

    ii) Al menos 2 líneas previas en el entorno avanzado o metastásico, incluida 1 línea previa de inhibidor de CDK4/6 combinado y terapia endocrina y no más de 2 líneas previas de quimioterapia citotóxica (Cohorte 2B); Se permite al menos 1 terapia anticancerosa sistémica que contenga un análogo de platino y no más de 4 líneas previas de quimioterapias citotóxicas (cohorte 2C), excepto los inhibidores de CDK2 que no están permitidos.

11. Enfermedad medible o no medible según lo determinado por RECIST versión 1.1 según corresponda por tipo de tumor. 8

Criterio de exclusión:

Un paciente que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no será elegible para su inclusión en el estudio:

Todos los pacientes

1. Haber recibido un agente en investigación o terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas; o anticuerpo monoclonal en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de ARTS-021.
2. Haber recibido algún inhibidor de CDK2, proteína quinasa, inhibidor de tirosina/treonina 1 asociado a la membrana (PKMYT1) o inhibidor de WEE1 como terapia anticancerígena.
3. Haberse sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de ARTS-021.
4. Haber recibido radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto para los pacientes que reciben radioterapia total del cerebro, que debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa con un puerto limitado ≤ 2 semanas de radioterapia para enfermedades del sistema nervioso no central (SNC).
5. Las metástasis activas del SNC no son elegibles. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas y tratadas pueden participar si están estables y no requieren tratamiento con esteroides. Los pacientes con enfermedad leptomeníngea sospechada o confirmada no son elegibles incluso si reciben tratamiento.
6. Tener cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 Grado 2 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, excepto alopecia y/o neuropatía sensorial periférica.

7. Tener una enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio planificado de ARTS-021, o una prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 mseg en al menos 2/3 electrocardiogramas (ECG) consecutivos ), y QTcF medio > 470 mseg en los 3 ECG, durante la selección. QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF):

   QTcF = QT RR0.33 La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco del que no se sabe que esté asociado con la prolongación del QTcF.

8. Tiene inmunodeficiencia o terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
9. Tiene una infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria sistémica activa no controlada (excepto la infección fúngica de las uñas), o una infección por la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y del patrocinador, hace no es deseable que el paciente participe en el ensayo. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

10. Tiene una infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: Se permitirá la hepatitis controlada (tratada) si cumplen con los siguientes criterios, la terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio y la carga viral del VHB debe ser inferior a 2000 UI/mL ( 104 copias/ml) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los que reciben terapia activa contra el VHB con cargas virales por debajo de 2000 UI/mL (104 copias/mL) deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio.

    Nota: Los pacientes no tratados con infección crónica por el VHC pueden participar en el estudio. Además, se permiten pacientes tratados con éxito (definidos como respuesta virológica sostenida SVR12 o SVR24), si hay 4 semanas entre el logro de la respuesta viral sostenida (SVR12 o SVR24) y el inicio del fármaco del estudio.

11. Tener VIH conocido; excluido debido a posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y ARTS-021.
12. Tratamiento actual con inhibidores o inductores potentes o moderados del citocromo P450 (CYP)3A4 (Apéndice 8.5).
13. Tiene un síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio.

14. Tener una segunda malignidad activa a menos que esté en remisión con una esperanza de vida > 2 años y con la aprobación documentada del patrocinador. Ejemplos incluyen:

    1. Cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente o melanoma lentigo maligno sin evidencia actual de enfermedad.
    2. Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad.
    3. Cáncer de mama localizado (p. ej., ganglios linfáticos negativos) tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 5 años.
    4. Cáncer de próstata localizado en vigilancia activa.
15. Embarazo, lactancia o planes de amamantar durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de la intervención del estudio.
16. Tener hipersensibilidad conocida a cualquier componente de ARTS-021, su formulación o cualquier fármaco combinado (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol o carboplatino) para pacientes en terapia combinada (Parte 1b y Parte 2b).
17. Tener venas inadecuadas para la infusión o la toma de muestras de sangre.
18. Tener una anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que afecte la función digestiva y que, en opinión del investigador, afectaría la terapia con el medicamento del estudio.