ARTS-021-tutkimus potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Halukas osallistumaan tutkimukseen, antamaan kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattamaan tutkimuksen rajoituksia.
2. Mies tai nainen ≥ 18-vuotias seulonnassa; naiset voivat olla hedelmällisessä iässä, ei-hedelmöitysikäisiä tai postmenopausaaleja.
3. Naaraat eivät saa olla seulonnassa raskaana tai imettävät tai heillä ei ole lapsia (joko kirurgisesti steriloituja tai fysiologisesti kykenemättömiä tulemaan raskaaksi tai vähintään 1 vuoden postmenopausaalisella [menomenorrean kesto 12 peräkkäistä kuukautta]); Ei-raskautuminen varmistetaan kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille negatiivisella seerumin raskaustestillä seulonnassa ja jokaisen hoitosyklin päivänä 1.
4. Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten halukkuus noudattaa tavanomaista ja tehokasta ehkäisyä hoidon ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (Liite 8.5). Potilaiden, jotka on otettu yhdistelmähoitoon (osa 1b ja osa 2b), on myös noudatettava palbosiklibiä, ribosiklibiä, abemasiklibiä, fulvestranttia, letrotsolia tai karboplatiinia ehkäisyn kestoa koskevia vaatimuksia etikettien ja/tai paikallisten ohjeiden mukaisesti.
5. Potilaat, joilla oli edenneitä/metastaattisia pahanlaatuisia kasvaimia ja suositeltavia käyttöaiheita, jotka on tunnistettu sisällyttämiskriteerissä 10, oli histologisesti tai sytologisesti todistettu.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Riittävä elinten toiminta. Järjestelmän laboratorioarvo Maksan ALAT tai ASAT ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN) maksametastaasien puuttuessa, TAI

   • 5 × ULN ja dokumentoidut maksametastaasit Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN ilman Gilbertin tautia, TAI
   • 3 × ULN Gilbertin taudin kanssa edellyttäen, että suora bilirubiini on ≤ ULN Munuaisseerumin kreatiniini < 1,5 ULN TAI Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min

   Kreatiniinipuhdistuma lasketaan Cockcroft/Gault-kaavalla:

   CrCl = [(140 - ikä) × ruumiinpaino] / (SCr × 72) (× 0,85, jos nainen)

   Ikä = vuotta Ruumiinpaino = kg SCr (seerumin kreatiniini) = mg/dl Hematologinen hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l potilaan hemoglobiinitason nostaminen tai erytropoietiini- tai G-CSF-hoidon aloittaminen osallistumiskriteerien täyttämiseksi ei ole sallittua tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta edeltäneiden 14 päivän aikana. Jos potilas saa verensiirtoja, erytropoietiini- tai G-CSF-hoitoa ≥ 14 päivää ennen ensimmäistä annosta, yllä luetellut hematologiset kriteerit on täytettävä 14 päivän ikkunan jälkeen ja ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta INR tai PT, aPTT tai aPTT PTT ≤ 1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa ALT = alaniinitransaminaasi; AST = aspartaattiaminotransferaasi; G-CSF = granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä; INR = kansainvälinen normalisoitu suhde; PT = protrombiiniaika; aPTT = aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika; PTT = osittainen tromboplastiiniaika; ULN = normaalin yläraja

8. Kyky niellä kapseleita tai tabletteja.
9. Kyky noudattaa avohoitoa, laboratorioseurantaa ja vaadittuja klinikkakäyntejä tutkimukseen osallistumisen ajan.

10. Valitse paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jolle tavanomaiset hoidot eivät tutkijan mielestä ole enää tehokkaita, sopivia tai turvallisia. Jos saatavilla olevaa standardihoitoa ei pidetä tutkijan mielestä asianmukaisena tai turvallisena, kelpoisuuden perusteet on esitettävä ja dokumentoitava sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF). Lisäksi, jos tutkijan mielestä potilas ei siedä standardihoitoa, lääketiedot, toksisuus ja luokitus dokumentoidaan eCRF:ssä.

    a) Vaihe 1 Monoterapiaannoksen nostaminen i) Paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, johon standardihoidot eivät tutkijan mielestä ole enää tehokkaita, sopivia tai turvallisia (kohortti 1A).

    ii) Enintään 3 aikaisempaa sytotoksisten kemoterapioiden sarjaa sallitaan paitsi CDK2-estäjiä, jotka eivät ole sallittuja.

    b) Vaihe 1 Yhdistelmäannoksen nostaminen i) Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edenneen tai metastaattisen HR+ HER2- (HER2-matala) rintasyövän diagnoosi, jos hoito ei ole onnistunut. (Kohortti 1B), TAI Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi CCNE1:stä monistettu pitkälle edennyt tai metastaattinen EOC, joka on platinaresistentti tai platinaresistentti (kohortti 1C).

    ii) Vähintään 2 aikaisempaa sarjaa edistyneessä tai metastaattisessa ympäristössä, mukaan lukien 1 aiempi yhdistetty CDK4/6-estäjän ja endokriinisen hoidon sarja ja enintään 2 aiempaa sytotoksisen kemoterapian linjaa (kohortti 1B) sallitaan paitsi CDK2-estäjät, jotka eivät ole sallittuja (molemmat kohortit 1B ja 1C).

    c) Vaihe 2 Monoterapiaannoksen laajentaminen i) Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneistä tai metastaattisista CCNE1:stä monistetuista kiinteistä kasvaimista (esim. EOC, TNBC, kohdun limakalvosyöpä, keuhkosyöpä, gastroesofageaalinen syöpä, uroteelisyöpä) (kohortti 2A).

    ii) Enintään 3 aikaisempaa sytotoksista solunsalpaajahoitoa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa tilassa sallitaan paitsi CDK2-estäjät, jotka eivät ole sallittuja.

    d) Vaihe 2 Yhdistelmäannoksen laajentaminen i) Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai metastaattisesta HR+ HER2- (HER2-matalasta voidaan sallia, jos hoidon standardi ei ole onnistunut) rintasyöpä, jota on aiemmin hoidettu CDK4/6-estäjillä (kohortti 2B ), TAI Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai metastaattisesta EOC:sta, jossa on CCNE1-monistettu kasvain, jotka ovat platinaresistenttejä tai platinaresistenttejä (kohortti 2C).

    ii) Vähintään 2 aikaisempaa linjaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä, mukaan lukien 1 aiempi yhdistelmä CDK4/6-inhibiittoria ja endokriinistä hoitoa ja enintään 2 aikaisempaa sytotoksisen kemoterapian sarjaa (kohortti 2B); vähintään yksi systeeminen syöpähoito, joka sisältää platinaanalogia, ja enintään neljä aikaisempaa sytotoksista kemoterapiasarjaa (kohortti 2C) on sallittu paitsi CDK2-estäjät, jotka eivät ole sallittuja.

11. Mitattavissa oleva tai ei-mitattava sairaus RECIST-versiolla 1.1 määritettynä kasvaintyypin mukaan. 8

Poissulkemiskriteerit:

Potilasta, joka täyttää jonkin seuraavista poissulkemiskriteereistä, ei voida ottaa mukaan tutkimukseen:

Kaikki potilaat

1. olet saanut tutkittavaa ainetta tai syöpähoitoa 2 viikon sisällä; tai tutkittava monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ARTS-021:n aloitusta.
2. olet saanut CDK2-estäjää, proteiinikinaasi-, kalvoon liittyvää tyrosiini/treoniini 1:n (PKMYT1) estäjää tai WEE1-estäjää syövän vastaista hoitoa.
3. Sinulle on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ARTS-021:n alkamista.
4. He ovat saaneet sädehoitoa rajoitetulla säteilykentällä lievitystä varten 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat kokoaivojen sädehoitoa, joka on saatava päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Yhden viikon huuhtelu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä, jossa rajoitettu portti ≤ 2 viikkoa sädehoitoa ei-keskushermoston (CNS) sairauteen.
5. Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on oireettomia ja hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat vakaat eivätkä tarvitse steroidihoitoa. Potilaat, joilla on epäilty tai vahvistettu leptomeningeaalista sairautta, eivät ole kelvollisia, vaikka niitä hoidettaisiin.
6. Onko sinulla aiemmasta hoidosta selviämätöntä toksisuutta, joka on suurempi kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) versio 5.0, luokka 2 tutkimushoidon aloittamishetkellä, paitsi hiustenlähtö ja/tai perifeerinen sensorinen neuropatia.

7. sinulla on kliinisesti merkittävä, aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus tai sinulla on ollut sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen suunniteltua ARTS-021-hoidon aloittamista tai QT-ajan pidentyminen, joka on korjattu sykkeellä (QTcF) > 470 ms vähintään 2/3 peräkkäisessä EKG:ssä ) ja keskimääräinen QTcF > 470 ms kaikissa kolmessa EKG:ssä seulonnan aikana. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF):

   QTcF = QT RR0.33 Lääkkeen epäillyn QTcF-ajan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.

8. Sinulla on immuunipuutoshoito tai krooninen systeeminen steroidihoito (annos, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa) tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen hoito 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
9. sinulla on aktiivinen hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai koronavirustauti 2019 (COVID-19) -infektio tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan ja toimeksiantajan mielestä aiheuttaa ei toivottavaa, että potilas osallistuu tutkimukseen. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

10. Sinulla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Huomautus: Kontrolloitu (hoitunut) hepatiitti sallitaan, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit, antiviraalista HBV-hoitoa on annettava vähintään 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja HBV-viruskuorman on oltava alle 2000 IU/ml ( 104 kopiota/ml) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuorma on alle 2000 IU/ml (104 kopiota/ml), tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan.

    Huomautus: Hoitamattomat potilaat, joilla on krooninen HCV-infektio, ovat sallittuja tutkimuksessa. Lisäksi onnistuneesti hoidetut potilaat (määritelty jatkuvaksi virologiseksi vasteeksi SVR12 tai SVR24) sallitaan, jos jatkuvan virusvasteen (SVR12 tai SVR24) saavuttamisen ja tutkimuslääkkeen aloittamisen välillä on 4 viikkoa.

11. ovat tunteneet HIV:n; poissuljettu antiretroviraalisten lääkkeiden ja ARTS-021:n välisten mahdollisten lääkeaineiden yhteisvaikutusten vuoksi.
12. Nykyinen hoito vahvoilla tai kohtalaisilla sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjillä tai indusoreilla (Liite 8.5).
13. Sinulla on kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen maha-suolikanavasta.

14. Sinulla on aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei remissiossa elinajanodote yli 2 vuotta ja sponsorin dokumentoitu hyväksyntä. Esimerkkejä:

    1. Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
    2. Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
    3. Paikallinen (esim. imusolmukenegatiivinen) rintasyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 5 vuoteen.
    4. Paikallinen eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa.
15. Raskaus, imetys tai imettäminen tutkimuksen aikana tai 3 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta.
16. Sinulla on tunnettu yliherkkyys jollekin ARTS-021:n komponentille, sen koostumukselle tai jollekin yhdistelmälääkkeelle (palbosiklib, ribosiklib, abemasiklib, fulvestrantti, letrotsoli tai karboplatiini) potilailla, jotka saavat yhdistelmähoitoa (osa 1b ja osa 2b).
17. Suonet eivät sovellu infuusiota tai verinäytteitä varten.
18. Sinulla on kliinisesti merkittävä ruoansulatuskanavan toimintaan vaikuttava maha-suolikanavan poikkeavuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaisi tutkimuslääkehoitoon.