Studio di ARTS-021 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. - Disponibilità a partecipare allo studio, fornire il consenso informato scritto e rispettare le restrizioni dello studio.
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni allo screening; le femmine possono essere potenzialmente fertili, non potenzialmente fertili o in postmenopausa.
3. Allo screening, le femmine non devono essere in gravidanza o in allattamento, o potenzialmente non fertili (sterilizzate chirurgicamente o fisiologicamente incapaci di rimanere incinta, o in postmenopausa da almeno 1 anno [durata dell'amenorrea di 12 mesi consecutivi]); la non gravidanza sarà confermata per tutte le donne in età fertile da un test di gravidanza su siero negativo allo screening e il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento.
4. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo ad osservare il controllo delle nascite convenzionale ed efficace per la durata del trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (Appendice 8.5). I pazienti arruolati nella terapia di combinazione (Parte 1b e Parte 2b) devono anche seguire i requisiti di durata della contraccezione con palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozolo o carboplatino come determinato dalle etichette e/o dalle linee guida locali.
5. I pazienti con tumori maligni avanzati/metastatici e le indicazioni preferenziali identificate nel criterio di inclusione 10 sono stati provati istologicamente o citologicamente.
6. Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1.

7. Adeguata funzionalità degli organi. Valore di laboratorio del sistema ALT o AST epatica ≤ 2,5 × il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche, OPPURE

   • 5 × ULN con metastasi epatiche documentate Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN in assenza di malattia di Gilbert, OPPURE
   • 3 × ULN con malattia di Gilbert a condizione che la bilirubina diretta sia ≤ ULN Renale Creatinina sierica < 1,5 ULN OPPURE Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min

   La clearance della creatinina viene calcolata utilizzando la formula di Cockcroft/Gault:

   CrCl = [(140 - età) × peso corporeo] / (SCr × 72) (× 0,85 se femmina)

   Età = anni Peso corporeo = kg SCr (creatinina sierica) = mg/dL Emoglobina ematologica ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L Piastrine ≥ 100 × 109/L Note: Trasfusioni a aumentare il livello di emoglobina di un paziente o l'inizio della terapia con eritropoietina o G-CSF per soddisfare i criteri di arruolamento non sono consentiti nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se un paziente riceve trasfusioni, eritropoietina o terapia con G-CSF ≥ 14 giorni prima della prima dose, i criteri ematologici sopra elencati devono essere soddisfatti dopo la finestra di 14 giorni e prima della prima dose della terapia in studio INR o PT, aPTT o PTT ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante ALT = alanina transaminasi; AST = aspartato aminotransferasi; G-CSF = fattore stimolante le colonie di granulociti; INR = rapporto internazionale normalizzato; PT = tempo di protrombina; aPTT = tempo di tromboplastina parziale attivata; PTT = tempo di tromboplastina parziale; ULN = limite superiore della norma

8. Capacità di deglutire capsule o compresse.
9. Capacità di rispettare il trattamento ambulatoriale, il monitoraggio di laboratorio e le visite cliniche richieste per la durata della partecipazione allo studio.

10. Selezionare tumore solido localmente avanzato o metastatico, per il quale le terapie standard non sono più efficaci, appropriate o sicure secondo l'opinione dello sperimentatore. Se la terapia standard disponibile non è considerata appropriata o sicura secondo il parere dello sperimentatore, la motivazione della non ammissibilità deve essere fornita e documentata nel modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF). Inoltre, se secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente è intollerante alla terapia standard, le informazioni sul farmaco, la tossicità e il grado saranno documentate nella eCRF.

    a) Aumento della dose in monoterapia di fase 1 i) Tumore solido localmente avanzato o metastatico, per il quale le terapie standard non sono più efficaci, appropriate o sicure secondo l'opinione dello sperimentatore (Coorte 1A).

    ii) Non sono consentite più di 3 linee precedenti di chemioterapia citotossica ad eccezione degli inibitori CDK2 che non sono consentiti.

    b) Aumento della dose combinata di fase 1 i) Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma mammario avanzato o metastatico HR+ HER2- (HER2 basso può essere consentito in caso di fallimento della terapia standard di cura) che sono stati precedentemente trattati con inibitori di CDK4/6 e terapia endocrina (Coorte 1B), OPPURE Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di CCNE1 amplificato EOC avanzato o metastatico refrattario al platino o resistente al platino (Coorte 1C).

    ii) Sono consentite almeno 2 linee precedenti nel setting avanzato o metastatico, inclusa 1 linea precedente di inibitore CDK4/6 combinato e terapia endocrina e non più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica (Coorte 1B) ad eccezione degli inibitori CDK2 che non sono consentiti (entrambe le coorti 1B e 1C).

    c) Fase 2 Espansione della dose in monoterapia i) Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumori solidi amplificati CCNE1 avanzati o metastatici (ad es. EOC, TNBC, carcinoma dell'endometrio, carcinoma polmonare, carcinoma gastroesofageo, carcinoma uroteliale) (Coorte 2A).

    ii) Sono consentite fino a 3 linee precedenti di chemioterapia citotossica in ambito avanzato o metastatico, ad eccezione degli inibitori CDK2 che non sono consentiti.

    d) Espansione della dose combinata di Fase 2 i) Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma mammario avanzato o metastatico HR+ HER2- (HER2 basso può essere consentito in caso di fallimento della terapia standard di cura) che sono stati precedentemente trattati con inibitori di CDK4/6 (Coorte 2B ), OPPURE Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di EOC avanzato o metastatico con tumore amplificato CCNE1 refrattario al platino o resistente al platino (Coorte 2C).

    ii) Almeno 2 linee precedenti nel setting avanzato o metastatico, inclusa 1 linea precedente di inibitore CDK4/6 combinato e terapia endocrina e non più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica (Coorte 2B); sono consentite almeno 1 terapia antitumorale sistemica contenente un analogo del platino e non più di 4 precedenti linee di chemioterapia citotossica (Coorte 2C) ad eccezione degli inibitori CDK2 che non sono consentiti.

11. Malattia misurabile o non misurabile determinata da RECIST versione 1.1 a seconda del tipo di tumore. 8

Criteri di esclusione:

Un paziente che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione non sarà idoneo per l'inclusione nello studio:

Tutti i pazienti

1. Hanno ricevuto un agente sperimentale o una terapia antitumorale entro 2 settimane; o anticorpo monoclonale sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato di ARTS-021.
2. - Hanno ricevuto qualsiasi inibitore CDK2, protein chinasi, inibitore della tirosina / treonina 1 associato alla membrana (PKMYT1) o terapia antitumorale con inibitore WEE1.
3. Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato di ARTS-021.
4. - Avere ricevuto radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti sottoposti a radioterapia dell'intero cervello, che deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative con un porting limitato ≤ 2 settimane di radioterapia alla malattia del sistema nervoso non centrale (SNC).
5. Le metastasi attive del sistema nervoso centrale non sono idonee. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche e trattate possono partecipare se sono stabili e non richiedono un trattamento con steroidi. I pazienti con malattia leptomeningea sospetta o confermata non sono ammissibili anche se trattati.
6. Avere qualsiasi tossicità irrisolta dalla terapia precedente superiore ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 Grado 2 al momento dell'inizio del trattamento in studio ad eccezione dell'alopecia e/o della neuropatia sensoriale periferica.

7. Avere una malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa o una storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio pianificato di ARTS-021, o un prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec su almeno 2/3 elettrocardiogrammi consecutivi (ECG) ), e QTcF medio > 470 msec su tutti e 3 gli ECG, durante lo screening. QTcF è calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF):

   QTcF = QT RR0.33 La correzione del sospetto prolungamento dell'intervallo QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro di farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento dell'intervallo QTcF.

8. Avere immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
9. Avere un'infezione batterica, virale, fungina o parassitaria sistemica non controllata attiva (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o infezione da coronavirus 2019 (COVID-19) o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore e dello sponsor, rende è indesiderabile che il paziente partecipi allo studio. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.

10. Avere un'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV). Nota: l'epatite controllata (trattata) sarà consentita se soddisfano i seguenti criteri, la terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 2000 UI/mL ( 104 copie/mL) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Quelli in terapia HBV attiva con cariche virali inferiori a 2000 UI/mL (104 copie/mL) devono rimanere sulla stessa terapia per tutto il trattamento in studio.

    Nota: i pazienti non trattati con infezione cronica da HCV sono ammessi allo studio. Inoltre, i pazienti trattati con successo (definiti come risposta virologica sostenuta SVR12 o SVR24) sono ammessi se trascorrono 4 settimane tra il raggiungimento della risposta virale sostenuta (SVR12 o SVR24) e l'inizio del farmaco oggetto dello studio.

11. Ho conosciuto l'HIV; esclusi a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e ARTS-021.
12. Trattamento in corso con inibitori o induttori forti o moderati del citocromo P450 (CYP)3A4 (Appendice 8.5).
13. Soffrono di sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale del farmaco in studio.

14. Avere un secondo tumore maligno attivo a meno che non sia in remissione con aspettativa di vita> 2 anni e con l'approvazione documentata dello sponsor. Esempi inclusi:

    1. Cancro cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia.
    2. Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia.
    3. Carcinoma mammario localizzato (p. es., linfonodi negativi) trattato con intento curativo senza evidenza di malattia attiva presente da più di 5 anni.
    4. Carcinoma prostatico localizzato sottoposto a sorveglianza attiva.
15. Gravidanza, allattamento o piani di allattamento al seno durante lo studio o entro 3 mesi dall'ultima dose dell'intervento dello studio.
16. Avere ipersensibilità nota a qualsiasi componente di ARTS-021, alla sua formulazione o a qualsiasi farmaco combinato (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozolo o carboplatino) per i pazienti nella terapia di combinazione (Parte 1b e Parte 2b).
17. Avere vene non idonee per l'infusione o il prelievo di sangue.
18. Presentano anomalie gastrointestinali clinicamente significative che interessano la funzione digestiva che, secondo il parere dello sperimentatore, influenzerebbero la terapia farmacologica in studio.