Estudo do ARTS-021 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Disposto a participar do estudo, dar consentimento informado por escrito e cumprir as restrições do estudo.
2. Homem ou mulher com idade ≥18 anos na triagem; as mulheres podem ter potencial para engravidar, não ter filhos ou estar na pós-menopausa.
3. Na triagem, as mulheres não devem estar grávidas ou amamentando, ou sem potencial para engravidar (esterilizadas cirurgicamente ou fisiologicamente incapazes de engravidar, ou pelo menos 1 ano após a menopausa [duração da amenorreia de 12 meses consecutivos]); a não gravidez será confirmada para todas as mulheres com potencial para engravidar por um teste de gravidez sérico negativo na triagem e no Dia 1 de cada ciclo de tratamento.
4. Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para observar o controle de natalidade convencional e eficaz durante o tratamento e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo (Apêndice 8.5). Os pacientes inscritos na terapia de combinação (Parte 1b e Parte 2b) também devem seguir os requisitos de duração da contracepção de palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe, fulvestrant, letrozol ou carboplatina, conforme determinado pelos rótulos e/ou diretrizes locais.
5. Pacientes com malignidades avançadas/metastáticas e indicações preferenciais identificadas no Critério de inclusão 10 foram comprovados histologicamente ou citologicamente.
6. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) 0-1.

7. Função adequada dos órgãos. Sistema Valor laboratorial ALT ou AST hepático ≤ 2,5 × o limite superior do normal (LSN) na ausência de metástases hepáticas, OU

   • 5 × LSN com metástases hepáticas documentadas Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN na ausência de doença de Gilbert, OU
   • 3 × LSN com doença de Gilbert desde que a bilirrubina direta seja ≤ LSN Creatinina sérica renal < 1,5 LSN OU depuração de creatinina calculada ≥ 50mL/min

   A depuração da creatinina é calculada usando a fórmula de Cockcroft/Gault:

   CrCl = [(140 - idade) × peso corporal] / (SCr × 72) (× 0,85 se mulher)

   Idade = anos Peso corporal = kg SCr (creatinina sérica) = mg/dL Hemoglobina hematológica ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L Plaquetas ≥ 100 × 109/L Notas: Transfusões para aumentar o nível de hemoglobina de um paciente ou iniciar terapia com eritropoetina ou G-CSF para atender aos critérios de inscrição não são permitidos nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo. Se um paciente receber transfusões, eritropoetina ou terapia com G-CSF ≥ 14 dias antes da primeira dose, os critérios hematológicos listados acima devem ser atendidos após a janela de 14 dias e antes da primeira dose da terapia do estudo INR ou PT, aPTT ou PTT ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante ALT = alanina transaminase; AST = aspartato aminotransferase; G-CSF = fator estimulador de colônias de granulócitos; INR = razão normalizada internacional; PT = tempo de protrombina; aPTT = tempo de tromboplastina parcial ativada; PTT = tempo de tromboplastina parcial; LSN = limite superior do normal

8. Capacidade de engolir cápsulas ou comprimidos.
9. Capacidade de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo.

10. Selecionar tumor sólido localmente avançado ou metastático, para o qual as terapias padrão não são mais eficazes, apropriadas ou seguras na opinião do investigador. Se a terapia padrão disponível não for considerada apropriada ou segura na opinião do investigador, a justificativa para a inelegibilidade deve ser fornecida e documentada no formulário eletrônico de relato de caso (eCRF). Além disso, se na opinião do investigador, o paciente for intolerante à terapia padrão, as informações sobre o medicamento, a toxicidade e o grau serão documentados no eCRF.

    a) Escalonamento da dose de monoterapia de Fase 1 i) Tumor sólido localmente avançado ou metastático, para o qual as terapias padrão não são mais eficazes, apropriadas ou seguras na opinião do investigador (Coorte 1A).

    ii) Não são permitidas mais de 3 linhas anteriores de quimioterapias citotóxicas, exceto para inibidores de CDK2 que não são permitidos.

    b) Escalonamento da dose de combinação de Fase 1 i) Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de câncer de mama avançado ou metastático HR+ HER2- (HER2 baixo pode ser permitido se falha na terapia padrão de tratamento) que foram previamente tratados com inibidores de CDK4/6 e terapia endócrina (Coorte 1B), OU diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de CCNE1 amplificado avançado ou EOC metastático que são refratários à platina ou resistentes à platina (Coorte 1C).

    ii) Pelo menos 2 linhas anteriores no cenário avançado ou metastático, incluindo 1 linha anterior de inibidor de CDK4/6 combinado e terapia endócrina e não mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica (Coorte 1B) são permitidas, exceto para inibidores de CDK2 que não são permitidos (ambos Coortes 1B e 1C).

    c) Expansão da dose de monoterapia de Fase 2 i) Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de tumores sólidos amplificados CCNE1 avançados ou metastáticos (por exemplo, EOC, TNBC, câncer de endométrio, câncer de pulmão, câncer gastroesofágico, câncer urotelial) (Coorte 2A).

    ii) São permitidas até 3 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário avançado ou metastático, exceto para inibidores de CDK2 que não são permitidos.

    d) Expansão da dose combinada de Fase 2 i) Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de câncer de mama avançado ou metastático HR+ HER2- (HER2 baixo pode ser permitido se falha no tratamento padrão) câncer de mama que foram previamente tratados com inibidores de CDK4/6 (Coorte 2B ), OU diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de EOC avançado ou metastático com tumor amplificado CCNE1 que é refratário à platina ou resistente à platina (Coorte 2C).

    ii) Pelo menos 2 linhas anteriores no cenário avançado ou metastático, incluindo 1 linha anterior de inibidor de CDK4/6 combinado e terapia endócrina e não mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica (Coorte 2B); pelo menos 1 terapia anticancerígena sistêmica contendo um análogo de platina e não mais do que 4 linhas anteriores de quimioterapias citotóxicas (Coorte 2C) são permitidas, exceto para inibidores de CDK2 que não são permitidos.

11. Doença mensurável ou não mensurável conforme determinado pelo RECIST versão 1.1 conforme apropriado por tipo de tumor. 8

Critério de exclusão:

Um paciente que atender a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não será elegível para inclusão no estudo:

Todos os pacientes

1. Ter recebido um agente experimental ou terapia anticancerígena dentro de 2 semanas; ou anticorpo monoclonal experimental dentro de 4 semanas antes do início planejado do ARTS-021.
2. Recebeu qualquer inibidor de CDK2, proteína quinase, inibidor de tirosina/treonina 1 associado à membrana (PKMYT1) ou terapia anticancerígena com inibidor de WEE1.
3. Ter sido submetido a uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes do início planejado do ARTS-021.
4. Receberam radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para pacientes que receberam radioterapia cerebral total, que deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa com uma porta limitada ≤ 2 semanas de radioterapia para doença do sistema nervoso não central (SNC).
5. As metástases ativas do SNC não são elegíveis. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas e tratadas podem participar se estiverem estáveis ​​e não necessitarem de tratamento com esteroides. Pacientes com suspeita ou confirmação de doença leptomeníngea não são elegíveis, mesmo se tratados.
6. Tiver quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0 Grau 2 no momento do início do tratamento do estudo, exceto para alopecia e/ou neuropatia sensorial periférica.

7. Ter doença cardiovascular ativa clinicamente significativa ou história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início planejado do ARTS-021, ou prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms em pelo menos 2/3 eletrocardiogramas (ECGs) consecutivos ) e QTcF médio > 470 ms em todos os 3 ECGs, durante a triagem. QTcF é calculado usando a fórmula de Fridericia (QTcF):

   QTcF = QT RR0.33 A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento desencadeante ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.

8. Ter imunodeficiência ou terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
9. Ter infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica descontrolada ativa (exceto infecção por fungos nas unhas), ou infecção por doença de coronavírus 2019 (COVID-19) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativo que, na opinião do investigador e do patrocinador, torna indesejável para o paciente participar do estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.

10. Ter infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Nota: A hepatite controlada (tratada) será permitida se atender aos seguintes critérios, a terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo e a carga viral de HBV deve ser inferior a 2.000 UI/mL ( 104 cópias/mL) antes da primeira dose do medicamento do estudo. Aqueles em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 2.000 UI/mL (104 cópias/mL) devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo.

    Nota: Pacientes não tratados com infecção crônica por HCV são permitidos no estudo. Além disso, pacientes tratados com sucesso (definidos como resposta virológica sustentada SVR12 ou SVR24) são permitidos, se houver 4 semanas entre a obtenção da resposta viral sustentada (SVR12 ou SVR24) e o início do medicamento do estudo.

11. Ter HIV conhecido; excluído devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e ARTS-021.
12. Tratamento atual com inibidores ou indutores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP)3A4 (Apêndice 8.5).
13. Ter síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal do medicamento em estudo.

14. Ter segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão com expectativa de vida > 2 anos e com aprovação documentada do patrocinador. Exemplos incluem:

    1. Câncer de pele não melanomatoso adequadamente tratado ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença.
    2. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença.
    3. Câncer de mama localizado (por exemplo, linfonodo negativo) tratado com intenção curativa sem evidência de doença ativa presente por mais de 5 anos.
    4. Câncer de próstata localizado em vigilância ativa.
15. Gravidez, lactação ou planos de amamentar durante o estudo ou dentro de 3 meses da última dose da intervenção do estudo.
16. Têm hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do ARTS-021, sua formulação ou qualquer medicamento combinado (palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe, fulvestranto, letrozol ou carboplatina) para pacientes na terapia combinada (Parte 1b e Parte 2b).
17. Possuem veias inadequadas para infusão ou amostragem de sangue.
18. Ter anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa afetando a função digestiva que, na opinião do investigador, afetaria a terapia medicamentosa do estudo.