Étude d'ARTS-021 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Volonté de participer à l'étude, de donner un consentement éclairé écrit et de se conformer aux restrictions de l'étude.
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans au moment du dépistage ; les femmes peuvent être en âge de procréer, en âge de procréer ou ménopausées.
3. Lors du dépistage, les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaitantes, ou en âge de procréer (soit stérilisées chirurgicalement, soit physiologiquement incapables de devenir enceintes, ou au moins 1 an après la ménopause [durée de l'aménorrhée de 12 mois consécutifs]); l'absence de grossesse sera confirmée pour toutes les femmes en âge de procréer par un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et au jour 1 de chaque cycle de traitement.
4. Volonté des hommes et des femmes en âge de procréer d'observer une contraception conventionnelle et efficace pendant la durée du traitement et pendant les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude (annexe 8.5). Les patients inscrits à la thérapie combinée (Partie 1b et Partie 2b) doivent également suivre les exigences de durée de contraception du palbociclib, du ribociclib, de l'abémaciclib, du fulvestrant, du létrozole ou du carboplatine, telles que déterminées par les étiquettes et/ou les directives locales.
5. Les patients atteints de tumeurs malignes avancées/métastatiques et d'indications privilégiées telles qu'identifiées dans le critère d'inclusion 10 ont été histologiquement ou cytologiquement prouvés.
6. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1.

7. Fonction organique adéquate. Valeur de laboratoire du système ALT hépatique ou AST ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques, OU

   • 5 × LSN avec métastases hépatiques documentées Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN en l'absence de maladie de Gilbert, OU
   • 3 × LSN avec la maladie de Gilbert à condition que la bilirubine directe soit ≤ LSN Rénal Créatinine sérique < 1,5 LSN OU Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 ml/min

   La clairance de la créatinine est calculée à l'aide de la formule de Cockcroft/Gault :

   CrCl = [(140 - âge) × poids corporel] / (SCr × 72) (× 0,85 si femme)

   Âge = ans Poids corporel = kg SCr (créatinine sérique) = mg/dL Hématologique Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L Plaquettes ≥ 100 × 109/L Remarques : Transfusions à l'augmentation du taux d'hémoglobine d'un patient ou l'initiation d'un traitement par l'érythropoïétine ou le G-CSF pour répondre aux critères d'inscription ne sont pas autorisés dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Si un patient reçoit des transfusions, de l'érythropoïétine ou un traitement par G-CSF ≥ 14 jours avant la première dose, les critères hématologiques énumérés ci-dessus doivent être remplis après la fenêtre de 14 jours et avant la première dose du traitement à l'étude INR ou PT, aPTT ou PTT ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant ALT = alanine transaminase ; AST = aspartate aminotransférase ; G-CSF = facteur de stimulation des colonies de granulocytes ; INR = rapport normalisé international ; PT = temps de prothrombine ; aPTT = temps de thromboplastine partielle activée ; PTT = temps de thromboplastine partielle ; LSN = limite supérieure de la normale

8. Capacité à avaler des gélules ou des comprimés.
9. Capacité à se conformer au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de la participation à l'étude.

10. Sélectionnez une tumeur solide localement avancée ou métastatique, pour laquelle les traitements standard ne sont plus efficaces, appropriés ou sûrs de l'avis de l'investigateur. Si le traitement standard disponible n'est pas considéré comme approprié ou sûr de l'avis de l'investigateur, la justification de l'inéligibilité doit être fournie et documentée dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF). De plus, si, de l'avis de l'investigateur, le patient est intolérant au traitement standard, les informations sur le médicament, la toxicité et le grade seront documentés dans l'eCRF.

    a) Augmentation de la dose de monothérapie de phase 1 i) Tumeur solide localement avancée ou métastatique, pour laquelle les traitements standard ne sont plus efficaces, appropriés ou sûrs de l'avis de l'investigateur (cohorte 1A).

    ii) Pas plus de 3 lignes antérieures de chimiothérapies cytotoxiques sont autorisées, à l'exception des inhibiteurs de CDK2 qui ne sont pas autorisés.

    b) Augmentation de dose de la combinaison de phase 1 i) Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'un cancer du sein avancé ou métastatique HR+ HER2- (HER2 bas peut être autorisé en cas d'échec du traitement standard) ayant déjà été traité avec des inhibiteurs de CDK4/6 et une hormonothérapie (Cohorte 1B), OU Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de COE avancé ou métastatique amplifié par CCNE1 qui sont réfractaires au platine ou résistants au platine (Cohorte 1C).

    ii) Au moins 2 lignes antérieures dans le cadre avancé ou métastatique, y compris 1 ligne antérieure d'inhibiteur combiné de CDK4/6 et d'hormonothérapie et pas plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique (cohorte 1B) sont autorisées, sauf pour les inhibiteurs de CDK2 qui ne sont pas autorisés (les deux cohortes 1B et 1C).

    c) Extension de dose de monothérapie de phase 2 i) Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeurs solides avancées ou métastatiques amplifiées par le CCNE1 (par exemple, COE, TNBC, cancer de l'endomètre, cancer du poumon, cancer gastro-œsophagien, cancer urothélial) (cohorte 2A).

    ii) Jusqu'à 3 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre avancé ou métastatique sont autorisées, à l'exception des inhibiteurs de CDK2 qui ne sont pas autorisés.

    d) Extension de la dose combinée de phase 2 i) Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'un cancer du sein avancé ou métastatique HR+ HER2- (HER2 bas peut être autorisé en cas d'échec du traitement standard) ayant déjà été traité avec des inhibiteurs de CDK4/6 (cohorte 2B) ), OU Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de COE avancé ou métastatique avec tumeur amplifiée CCNE1 qui sont réfractaires au platine ou résistants au platine (cohorte 2C).

    ii) Au moins 2 lignes antérieures dans le cadre avancé ou métastatique, dont 1 ligne antérieure d'inhibiteur combiné de CDK4/6 et d'hormonothérapie et pas plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique (cohorte 2B) ; au moins 1 thérapie anticancéreuse systémique contenant un analogue du platine et pas plus de 4 lignes antérieures de chimiothérapies cytotoxiques (cohorte 2C) sont autorisées, à l'exception des inhibiteurs de CDK2 qui ne sont pas autorisés.

11. Maladie mesurable ou non mesurable telle que déterminée par RECIST version 1.1 selon le type de tumeur. 8

Critère d'exclusion:

Un patient qui répond à l'un des critères d'exclusion suivants ne sera pas éligible pour être inclus dans l'étude :

Tous les patients

1. Avoir reçu un agent expérimental ou un traitement anticancéreux dans les 2 semaines ; ou anticorps monoclonal expérimental dans les 4 semaines précédant le début prévu d'ARTS-021.
2. Avoir reçu un inhibiteur de CDK2, une protéine kinase, un inhibiteur de la tyrosine/thréonine 1 associée à la membrane (PKMYT1) ou un traitement anticancéreux avec un inhibiteur de WEE1.
3. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début prévu de ARTS-021.
4. Avoir reçu une radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie du cerveau entier, qui doit être terminée au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative avec un port limité ≤ 2 semaines de radiothérapie à une maladie du système nerveux non central (SNC).
5. Les métastases actives du SNC ne sont pas éligibles. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques et traitées peuvent participer s'ils sont stables et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien. Les patients atteints d'une maladie leptoméningée suspectée ou confirmée ne sont pas éligibles même s'ils sont traités.
6. Avoir des toxicités non résolues d'un traitement antérieur supérieures aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 Grade 2 au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie et/ou de la neuropathie sensorielle périphérique.

7. Avoir une maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début prévu de l'ARTS-021, ou un allongement de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec sur au moins 2/3 électrocardiogrammes consécutifs (ECG ), et QTcF moyen > 470 msec sur les 3 ECG, lors du dépistage. QTcF est calculé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) :

   QTcF = QT RR0.33 La correction de l'allongement présumé de l'intervalle QTcF induit par le médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et uniquement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament incriminé, soit en passant à un autre médicament dont on ne sait pas qu'il est associé à l'allongement de l'intervalle QTcF.

8. Avoir une immunodéficience ou une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
9. Avoir une infection bactérienne, virale, fongique ou parasitaire systémique active non contrôlée (à l'exception de l'infection fongique des ongles), ou une infection par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), ou tout autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur et du promoteur, rend il n'est pas souhaitable que le patient participe à l'essai. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

10. Avoir une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Remarque : les hépatites contrôlées (traitées) seront autorisées si elles répondent aux critères suivants : un traitement antiviral contre le VHB doit être administré pendant au moins 1 mois avant la première dose du médicament à l'étude, et la charge virale du VHB doit être inférieure à 2 000 UI/mL ( 104 copies/mL) avant la première dose du médicament à l'étude. Les personnes sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 2 000 UI/mL (104 copies/mL) doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement à l'étude.

    Remarque : les patients non traités atteints d'une infection chronique par le VHC sont autorisés à participer à l'étude. De plus, les patients traités avec succès (définis comme une réponse virologique soutenue SVR12 ou SVR24) sont autorisés, s'il y a 4 semaines entre l'obtention d'une réponse virale soutenue (SVR12 ou SVR24) et le début du médicament à l'étude.

11. Avoir connu le VIH ; exclus en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et ARTS-021.
12. Traitement en cours par des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 (CYP)3A4 (Annexe 8.5).
13. Avoir un syndrome de malabsorption actif cliniquement significatif ou une autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale du médicament à l'étude.

14. Avoir une deuxième malignité active, sauf en rémission avec une espérance de vie> 2 ans et avec l'approbation documentée du sponsor. Les exemples comprennent:

    1. Cancer de la peau non mélanomateux ou mélanome à lentigo malin traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans preuve actuelle de la maladie.
    3. Cancer du sein localisé (p. ex., ganglions lymphatiques négatifs) traité à visée curative sans signe de maladie active présente depuis plus de 5 ans.
    4. Cancer localisé de la prostate sous surveillance active.
15. Grossesse, allaitement ou plans d'allaitement pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose de l'intervention à l'étude.
16. Avoir une hypersensibilité connue à l'un des composants d'ARTS-021, à sa formulation ou à tout médicament combiné (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, létrozole ou carboplatine) pour les patients sous traitement combiné (partie 1b et partie 2b).
17. Avoir des veines inadaptées à la perfusion ou au prélèvement sanguin.
18. Avoir une anomalie gastro-intestinale cliniquement significative affectant la fonction digestive qui, de l'avis de l'investigateur, affecterait le traitement médicamenteux à l'étude.