Studie van ARTS-021 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Bereid om deel te nemen aan het onderzoek, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de studiebeperkingen.
2. Man of vrouw ≥18 jaar oud bij screening; vrouwen kunnen zwanger kunnen worden, niet vruchtbaar zijn of postmenopauzaal zijn.
3. Bij de screening mogen vrouwen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, of niet vruchtbaar zijn (chirurgisch gesteriliseerd of fysiologisch niet in staat om zwanger te worden, of ten minste 1 jaar na de menopauze [duur van amenorroe van 12 opeenvolgende maanden]); niet-zwangerschap zal voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden worden bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest bij de screening en op dag 1 van elke behandelingscyclus.
4. Bereidheid van mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten om conventionele en effectieve anticonceptie in acht te nemen gedurende de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (bijlage 8.5). Patiënten die zijn ingeschreven voor de combinatietherapie (deel 1b en deel 2b) moeten ook de vereisten voor de anticonceptieduur van palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol of carboplatine volgen, zoals bepaald door labels en/of lokale richtlijnen.
5. Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde maligniteiten en voorkeursindicaties zoals geïdentificeerd in opnamecriterium 10 waren histologisch of cytologisch bewezen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Voldoende orgaanfunctie. Systeem Laboratoriumwaarde Lever-ALAT of ASAT ≤ 2,5 × de bovengrens van normaal (ULN) bij afwezigheid van levermetastasen, OF

   • 5 × ULN met gedocumenteerde levermetastasen Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN bij afwezigheid van de ziekte van Gilbert, OF
   • 3 × ULN met de ziekte van Gilbert mits direct bilirubine ≤ ULN Renaal serumcreatinine < 1,5 ULN OF berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min

   De creatinineklaring wordt berekend met behulp van de Cockcroft/Gault-formule:

   CrCl = [(140 - leeftijd) × lichaamsgewicht] / (SCr × 72) (× 0,85 indien vrouw)

   Leeftijd = jaren Lichaamsgewicht = kg SCr (serumcreatinine) = mg/dl Hematologisch hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l) Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/l Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l Opmerkingen: Transfusies naar het verhogen van het hemoglobinegehalte van een patiënt of het starten van erytropoëtine- of G-CSF-therapie om te voldoen aan de inschrijvingscriteria zijn niet toegestaan ​​in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een patiënt ≥ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis transfusies, erytropoëtine of G-CSF-therapie krijgt, moet aan de hierboven vermelde hematologische criteria worden voldaan na het tijdsbestek van 14 dagen en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoekstherapie INR of PT, aPTT of PTT ≤ 1,5 × ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt ALAT = alaninetransaminase; AST = aspartaataminotransferase; G-CSF = granulocyt-koloniestimulerende factor; INR = internationaal genormaliseerde ratio; PT = protrombinetijd; aPTT = geactiveerde partiële tromboplastinetijd; PTT = partiële tromboplastinetijd; ULN = bovengrens van normaal

8. Mogelijkheid om capsules of tabletten door te slikken.
9. Mogelijkheid om te voldoen aan poliklinische behandeling, laboratoriummonitoring en vereiste kliniekbezoeken voor de duur van studiedeelname.

10. Selecteer een lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor, waarvoor standaardtherapieën naar de mening van de onderzoeker niet langer effectief, geschikt of veilig zijn. Als de beschikbare standaardtherapie naar de mening van de onderzoeker niet geschikt of veilig wordt geacht, wordt de reden voor het niet in aanmerking komen verstrekt en gedocumenteerd in het elektronische casusrapportageformulier (eCRF). Bovendien, als de patiënt naar de mening van de onderzoeker de standaardtherapie niet verdraagt, worden de geneesmiddelinformatie, de toxiciteit en de graad gedocumenteerd in de eCRF.

    a) Fase 1 monotherapie dosisescalatie i) Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor, waarvoor standaardbehandelingen niet langer effectief, geschikt of veilig zijn naar de mening van de onderzoeker (cohort 1A).

    ii) Niet meer dan 3 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie zijn toegestaan, met uitzondering van CDK2-remmers die niet zijn toegestaan.

    b) Fase 1 Combinatiedosisescalatie i) Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde of gemetastaseerde HR+ HER2- (HER2 laag kan worden toegestaan ​​als de standaardbehandeling niet heeft gewerkt) borstkanker die eerder is behandeld met remmers van CDK4/6 en endocriene therapie (Cohort 1B), OF Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van CCNE1-versterkte geavanceerde of gemetastaseerde EOC die platina-refractair of platina-resistent zijn (cohort 1C).

    ii) Ten minste 2 eerdere lijnen in de gevorderde of gemetastaseerde setting, waaronder 1 eerdere lijn van gecombineerde CDK4/6-remmer en endocriene therapie en niet meer dan 2 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie (Cohort 1B) zijn toegestaan, behalve voor CDK2-remmers die niet zijn toegestaan (beide cohorten 1B en 1C).

    c) Fase 2 Monotherapie dosisuitbreiding i) Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde of gemetastaseerde CCNE1-geamplificeerde solide tumoren (bijv. EOC, TNBC, endometriumkanker, longkanker, gastro-oesofageale kanker, urotheelkanker) (Cohort 2A).

    ii) Maximaal 3 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie in een gevorderde of gemetastaseerde setting zijn toegestaan, behalve voor CDK2-remmers die niet zijn toegestaan.

    d) Fase 2 Combinatiedosisuitbreiding i) Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde of gemetastaseerde HR+ HER2- (HER2 laag kan worden toegestaan ​​als de standaardbehandeling niet heeft gewerkt) borstkanker die eerder is behandeld met remmers van CDK4/6 (cohort 2B ), OF Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde of gemetastaseerde EOC met CCNE1-geamplificeerde tumor die platina-refractair of platina-resistent is (cohort 2C).

    ii) Ten minste 2 eerdere lijnen in een gevorderde of gemetastaseerde setting, waaronder 1 eerdere lijn van gecombineerde CDK4/6-remmer en endocriene therapie en niet meer dan 2 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie (cohort 2B); ten minste 1 systemische behandeling tegen kanker die een platina-analoog bevat en niet meer dan 4 eerdere lijnen cytotoxische chemotherapie (Cohort 2C) zijn toegestaan, behalve voor CDK2-remmers die niet zijn toegestaan.

11. Meetbare of niet-meetbare ziekte zoals bepaald door RECIST versie 1.1, afhankelijk van het tumortype. 8

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt die aan een van de volgende uitsluitingscriteria voldoet, komt niet in aanmerking voor opname in het onderzoek:

Alle patiënten

1. binnen 2 weken een onderzoeksgeneesmiddel of antikankertherapie hebben gekregen; of monoklonaal antilichaam in onderzoek binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande start van ARTS-021.
2. Een antikankertherapie met CDK2-remmers, proteïnekinase, membraangeassocieerde tyrosine/threonine 1 (PKMYT1)-remmers of WEE1-remmers hebben gekregen.
3. Een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande start van ARTS-021.
4. Radiotherapie hebben gekregen met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor patiënten die radiotherapie van de hele hersenen krijgen, die ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling moet zijn voltooid. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling met een beperkte poort ≤ 2 weken radiotherapie naar een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
5. Actieve CZS-metastasen komen niet in aanmerking. Patiënten met asymptomatische en behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen als ze stabiel zijn en geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben. Patiënten met vermoedelijke of bevestigde leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking, zelfs niet als ze worden behandeld.
6. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hebben die groter zijn dan de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 Graad 2 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, behalve voor alopecia en/of perifere sensorische neuropathie.

7. Een klinisch significante, actieve cardiovasculaire aandoening of een voorgeschiedenis van een myocardinfarct hebben binnen 6 maanden voorafgaand aan de geplande start van ARTS-021, of verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec op ten minste 2/3 opeenvolgende elektrocardiogrammen (ECG's). ), en gemiddelde QTcF > 470 msec op alle 3 ECG's, tijdens screening. QTcF wordt berekend met de formule van Fridericia (QTcF):

   QTcF = QT RR0,33 Correctie van vermoedelijke door geneesmiddelen veroorzaakte QTcF-verlenging kan worden geprobeerd naar goeddunken van de onderzoeker en alleen als dit klinisch veilig is door te stoppen met het betreffende geneesmiddel of door over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.

8. Immunodeficiëntie of chronische systemische steroïdetherapie (bij een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
9. Een actieve ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve een schimmelnagelinfectie), of een infectie met coronavirusziekte 2019 (COVID-19) of een ander klinisch significant actief ziekteproces hebben dat naar de mening van de onderzoeker en de sponsor het onwenselijk is dat de patiënt meedoet aan het onderzoek. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.

10. Een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) hebben. Opmerking: Gecontroleerde (behandelde) hepatitis is toegestaan ​​als ze aan de volgende criteria voldoen, antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden gegeven en de HBV-virale belasting moet lager zijn dan 2000 IE/ml ( 104 kopieën/ml) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Degenen die actieve HBV-therapie ondergaan met een virale belasting van minder dan 2000 IE/ml (104 kopieën/ml) moeten gedurende de gehele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken.

    Opmerking: onbehandelde patiënten met een chronische infectie door HCV zijn toegestaan ​​in de studie. Daarnaast zijn succesvol behandelde patiënten (gedefinieerd als aanhoudende virologische respons SVR12 of SVR24) toegestaan, als er 4 weken zijn tussen het bereiken van aanhoudende virale respons (SVR12 of SVR24) en het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. HIV hebben gekend; uitgesloten vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en ARTS-021.
12. Huidige behandeling met sterke of matige cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers of -inductoren (bijlage 8.5).
13. Een klinisch significant actief malabsorptiesyndroom hebben of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.

14. Actieve tweede maligniteit hebben, tenzij in remissie met levensverwachting > 2 jaar en met gedocumenteerde goedkeuring van de sponsor. Voorbeelden zijn onder meer:

    1. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder huidig ​​bewijs van ziekte.
    2. Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
    3. Gelokaliseerde (bijv. lymfekliernegatieve) borstkanker behandeld met curatieve intentie zonder bewijs van actieve ziekte aanwezig gedurende meer dan 5 jaar.
    4. Gelokaliseerde prostaatkanker onder actief toezicht.
15. Zwangerschap, borstvoeding of plannen om borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 3 maanden na de laatste dosis studie-interventie.
16. Overgevoeligheid hebben gekend voor een bestanddeel van ARTS-021, de formulering ervan of een combinatiegeneesmiddel (palbociclib, ribociclib, abemaciclib, fulvestrant, letrozol of carboplatine) voor patiënten in de combinatietherapie (Deel 1b en Deel 2b).
17. Ongeschikte aderen hebben voor infusie of bloedafname.
18. Een klinisch significante gastro-intestinale afwijking hebben die de spijsvertering beïnvloedt en die naar de mening van de onderzoeker de therapie met het onderzoeksgeneesmiddel zou beïnvloeden.