Исследование ARTS-021 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Желание участвовать в исследовании, дать письменное информированное согласие и соблюдать ограничения исследования.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет на момент скрининга; женщины могут быть детородными, недетородными или постменопаузальными.
3. При скрининге женщины не должны быть беременными или кормящими, или не иметь детородного потенциала (либо хирургически стерилизованными, либо физиологически неспособными забеременеть, либо в постменопаузе не менее 1 года [продолжительность аменореи 12 месяцев подряд]); Отсутствие беременности будет подтверждено для всех женщин детородного возраста отрицательным сывороточным тестом на беременность при скрининге и в 1-й день каждого цикла лечения.
4. Готовность мужчин и женщин репродуктивного возраста соблюдать обычные и эффективные методы контроля над рождаемостью в течение всего периода лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата (Приложение 8.5). Пациенты, включенные в комбинированную терапию (часть 1b и часть 2b), также должны соблюдать требования к длительности контрацепции палбоциклибом, рибоциклибом, абемациклибом, фулвестрантом, летрозолом или карбоплатином, как определено этикетками и/или местными руководствами.
5. Пациенты с прогрессирующими/метастатическими злокачественными новообразованиями и предпочтительными показаниями, указанными в Критерии включения 10, были подтверждены гистологически или цитологически.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1.

7. Адекватная функция органов. Система Лабораторное значение АЛТ или АСТ в печени ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печень, ИЛИ

   • 5 × ВГН с подтвержденными метастазами в печень Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН при отсутствии болезни Жильбера, ИЛИ
   • 3 × ВГН при болезни Жильбера при условии, что прямой билирубин ≤ ВГН Почечный сывороточный креатинин < 1,5 ВГН ИЛИ Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин

   Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта:

   CrCl = [(140 - возраст) × масса тела] / (SCr × 72) (× 0,85, если женщина)

   Возраст = годы Масса тела = кг SCr (креатинин сыворотки) = мг/дл Гематологический гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л) Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л Тромбоциты ≥ 100 × 109/л Примечания: переливания повышение уровня гемоглобина у пациента или начало терапии эритропоэтином или Г-КСФ для соответствия критериям включения не допускаются в течение 14 дней, предшествующих первой дозе исследуемого препарата. Если пациент получает трансфузии, терапию эритропоэтином или Г-КСФ ≥ 14 дней до первой дозы, перечисленные выше гематологические критерии должны быть соблюдены после 14-дневного окна и до первой дозы исследуемой терапии МНО или ПВ, АЧТВ или PTT ≤ 1,5 × ULN, если участник не получает антикоагулянтную терапию ALT = аланинтрансаминаза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; G-CSF = гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор; INR = международное нормализованное отношение; PT = протромбиновое время; аЧТВ = активированное частичное тромбопластиновое время; ЧТВ = частичное тромбопластиновое время; ВГН = верхний предел нормы

8. Возможность глотать капсулы или таблетки.
9. Способность соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и обязательные визиты в клинику на время участия в исследовании.

10. Выберите местно-распространенную или метастатическую солидную опухоль, для которой стандартные методы лечения больше не являются эффективными, подходящими или безопасными, по мнению исследователя. Если доступная стандартная терапия не считается подходящей или безопасной, по мнению исследователя, должно быть предоставлено обоснование неприемлемости и задокументировано в электронной форме истории болезни (eCRF). Кроме того, если, по мнению исследователя, пациент не переносит стандартную терапию, информация о препарате, токсичности и степени будет задокументирована в eCRF.

    а) Увеличение дозы монотерапии в фазе 1.

    ii) Разрешено не более 3 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии, за исключением ингибиторов CDK2, которые не разрешены.

    b) Фаза 1 Повышение комбинированной дозы i) Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующего или метастатического HR+ HER2- (низкий уровень HER2 может быть разрешен при неэффективности стандартной терапии) рака молочной железы, которые ранее лечились ингибиторами CDK4/6 и эндокринной терапией (Когорта 1B), ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз CCNE1, амплифицированный распространенный или метастатический ЭРЯ, резистентный к платине или резистентный к платине (Когорта 1C).

    ii) Разрешены не менее 2 предшествующих линий при запущенных или метастатических заболеваниях, включая 1 предшествующую линию комбинированной терапии ингибиторами CDK4/6 и эндокринной терапии и не более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии (группа 1B), за исключением ингибиторов CDK2, которые не разрешены (обе когорты 1B и 1C).

    c) Увеличение дозы монотерапии фазы 2 i) Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующих или метастатических амплифицированных солидных опухолей CCNE1 (например, EOC, TNBC, рак эндометрия, рак легкого, гастроэзофагеальный рак, уротелиальный рак) (группа 2A).

    ii) Разрешено до 3 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии в запущенных или метастатических условиях, за исключением ингибиторов CDK2, которые не разрешены.

    d) Фаза 2 Комбинированное увеличение дозы i) Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз прогрессирующего или метастатического HR+ HER2- (низкий уровень HER2 может быть разрешен при неэффективности стандартной терапии) рака молочной железы, которые ранее лечились ингибиторами CDK4/6 (группа 2B). ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенного или метастатического ЭРЯ с амплифицированной опухолью CCNE1, резистентной к платине или резистентной к платине (группа 2C).

    ii) не менее 2 предшествующих линий в запущенных или метастатических условиях, включая 1 предшествующую линию комбинированного ингибитора CDK4/6 и эндокринной терапии и не более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии (группа 2B); разрешены по крайней мере 1 системная противораковая терапия, содержащая аналог платины, и не более 4 предыдущих линий цитотоксической химиотерапии (группа 2C), за исключением ингибиторов CDK2, которые не разрешены.

11. Поддающееся измерению или не поддающееся измерению заболевание согласно RECIST версии 1.1 в зависимости от типа опухоли. 8

Критерий исключения:

Пациент, отвечающий любому из следующих критериев исключения, не будет допущен к включению в исследование:

Все пациенты

1. Получали исследуемый агент или противораковую терапию в течение 2 недель; или исследуемое моноклональное антитело в течение 4 недель до запланированного начала ARTS-021.
2. Получили противоопухолевую терапию любым ингибитором CDK2, протеинкиназой, мембраносвязанным ингибитором тирозина/треонина 1 (PKMYT1) или ингибитором WEE1.
3. Перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до запланированного начала ARTS-021.
4. Получили лучевую терапию с ограниченным полем излучения для паллиативной терапии в течение 7 дней после первой дозы исследуемого лечения, за исключением пациентов, получающих лучевую терапию всего головного мозга, которая должна быть завершена не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения с ограниченным портом ≤ 2 недель лучевой терапии для лечения заболеваний, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
5. Активные метастазы в ЦНС не подходят. Пациенты с бессимптомными и пролеченными метастазами в головной мозг могут участвовать, если они стабильны и не требуют лечения стероидами. Пациенты с подозрением или подтвержденным лептоменингеальным заболеванием не подходят, даже если они получают лечение.
6. Иметь какие-либо нерешенные токсические эффекты от предшествующей терапии выше, чем Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0, степень 2 на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и/или периферической сенсорной невропатии.

7. Иметь клинически значимое активное сердечно-сосудистое заболевание или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до запланированного начала ARTS-021, или удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF)> 470 мс по крайней мере на 2/3 последовательных электрокардиограммах (ЭКГ). ), и среднее значение QTcF> 470 мс на всех 3 ЭКГ во время скрининга. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции (QTcF):

   QTcF = QT RR0,33. Коррекция подозреваемого удлинения интервала QTcF, вызванного лекарственными препаратами, может быть предпринята по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, путем отмены препарата-нарушителя или перехода на другой препарат, о связи которого с удлинением интервала QTcF не известно.

8. Имеют иммунодефицит или хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
9. Имеют активную неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей), коронавирусную инфекцию 2019 (COVID-19) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя и спонсора, участие пациента в исследовании нежелательно. Скрининг на хронические состояния не требуется.

10. Наличие активного вируса гепатита В (ВГВ) или гепатита С (ВГС). Примечание. Контролируемый (леченный) гепатит будет разрешен, если он соответствует следующим критериям: противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее чем за 1 месяц до первой дозы исследуемого препарата, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 2000 МЕ/мл ( 104 копии/мл) до первой дозы исследуемого препарата. Те, кто проходит активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой ниже 2000 МЕ/мл (104 копий/мл), должны оставаться на той же терапии на протяжении всего исследуемого лечения.

    Примечание: к исследованию допускаются нелеченные пациенты с хронической инфекцией ВГС. Кроме того, допускаются успешно пролеченные пациенты (определяемые как устойчивый вирусологический ответ УВО12 или УВО24), если между достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО12 или УВО24) и началом приема исследуемого препарата прошло 4 недели.

11. Переболели ВИЧ; исключен из-за потенциального лекарственного взаимодействия между антиретровирусными препаратами и ARTS-021.
12. Текущее лечение сильными или умеренными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 (CYP)3A4 (Приложение 8.5).
13. Наличие клинически значимого активного синдрома мальабсорбции или другого состояния, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте.

14. Иметь активное второе злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии с ожидаемой продолжительностью жизни > 2 лет и документально подтвержденным одобрением спонсора. Примеры включают:

    1. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или меланома злокачественного лентиго без текущих признаков заболевания.
    2. Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания.
    3. Локализованный (например, без поражения лимфатических узлов) рак молочной железы, леченный с лечебной целью, при отсутствии признаков активного заболевания в течение более 5 лет.
    4. Локализованный рак предстательной железы находится под активным наблюдением.
15. Беременность, лактация или планы грудного вскармливания во время исследования или в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства.
16. Иметь известную гиперчувствительность к любому компоненту ARTS-021, его составу или любому комбинированному препарату (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб, фулвестрант, летрозол или карбоплатин) для пациентов, получающих комбинированную терапию (часть 1b и часть 2b).
17. Имеют неподходящие вены для инфузии или забора крови.
18. Имеют клинически значимые желудочно-кишечные нарушения, влияющие на функцию пищеварения, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на терапию исследуемым препаратом.