RDC Biomarkør Undersøgelse

Baggrund

Den foreslåede forskning vil fokusere på Rapid Diagnostic Centres (RDC'er), der allerede er etableret på tværs af flere steder i England. Siden 2019-2020 er RDC'er begyndt at udrulle nationalt på tværs af alle kræftalliancer. De er et enkelt adgangspunkt for cancerdiagnostik for at muliggøre personlig og hurtig diagnosticering af patienter, der præsenterer sig med uspecifikke, men vedrørende symptomer på cancer (NSCS).

Kræftpatienter med NSCS har typisk et længere interval i primærplejen til henvisning og har mere fremskreden sygdom, når først en diagnose er stillet, men alligevel har cirka 50 % af kræftpatienterne NSCS. Disse patienter er dårligt tjent med eksisterende kræfthenvisningsveje, som kan være kredsløbende, når et klart mønster af symptomer ikke er til stede.

RDC'ernes mål er at:

• Støt tidligere og hurtigere kræftdiagnose
• Skab øget kapacitet gennem mere effektive diagnostiske veje
• Lever en bedre, personlig diagnostisk oplevelse for patienter
• Reducer uberettiget variation i henvisning til, adgang til og i pålideligheden af ​​relevante diagnostiske tests

RDCs begrænsninger

Selvom patienter set i RDC'er formodes at modtage hurtigere diagnose og behandling, er der stadig meget lidt kendt om, hvordan deres vage symptomer udviklede sig over tid, og hvordan disse er forbundet med underliggende helbredstilstande, diagnose, sundhedsresultater og RDC-effektivitet.

De fleste RDC-patienter vil ikke have kræft. Derfor vil nøjagtig og hurtig triage være afgørende og afhænge af forbedrede metoder til risikostratificering og cancerdetektion. Der er både et betydeligt behov og mulighed for at integrere kvantitativ forskning i RDC'er for at udvikle og validere nye diagnostiske assays og risikoscore baseret på denne unikke population af patienter. Disse patienter repræsenterer begge et primært plejefællesskab, men den berigede kræftprævalens inden for RDC'er kunne udnyttes til at lette mere effektiv udvikling af biomarkører.

Begrundelse

Udvikling af veje til at strømline pleje i denne befolkningsgruppe er vigtig, ikke kun på grund af vigtigheden af ​​rettidig opdagelse og behandling, men de fleste patienter i disse veje både med og uden kræft er mere tilbøjelige til at komme fra mere udsatte baggrunde eller tilbøjelige til at være mindre engageret i sundhedsydelser. Implementeringsspecifikationen fra NHS England fremhæver behovet for RDC'er for at tackle sundhedsuligheder i deres udrulning. Denne undersøgelse vil give os mulighed for at generere et prøvesæt og en database for at undersøge potentialet for:

i) opdage højrisikogrupper i RDC-populationer og ii) at detektere cancerspecifikke signaler i symptomprofileringsdata; rutinemæssige kliniske og billeddiagnostiske data; og blod og ikke-blod biomarkør værktøjer.

De primære mål fokuserer på at bruge deskriptiv analyse til at identificere følgende:

1. Antallet og kliniske træk ved godartede versus ondartede diagnoser
2. Antallet og kliniske træk ved kræftundertyper (f.eks. lunge vs ovariecancer eller anden cancer) De primære mål fokuserer også på at beskrive, hvordan variabiliteten mellem deltagere kan afgrænse cancer versus benign patologi ved hjælp af molekylær; kimlinierisiko, symptomprofilering; og kliniske data fra hver af de fire hovedarbejdspakker, uafhængigt eller i kombination ved brug af AI-baseret multiparametrisk analyse af disse egenskaber: Beskrivende analyser vil give gennemførlighedsdata til at udvikle og validere modeller ved hjælp af i) Perifert blod og ikke-blod (f.eks. åndedræt og spyt) molekylære signaturer, der kan afgrænse mellem cancer og godartet patologi.

ii) Patient-symptom-signaturer, der afgrænser mellem cancer og benign patologi.

iii) Digital sundhedsjournalsignatur fra rutinemæssigt indsamlede kliniske elektroniske sundhedsjournaler (EPJ) og/eller billeddannelsesdata og/eller 'standard' RDC-datasættet, der afgrænser kræft og benign patologi.

iv) Risikostratificeringsværktøjer (f.eks. epidemiologisk og genetisk/PRS), der informerer om risikoen for kræft hos RDC-deltagere og primærpleje.

Patientvalg

Samlet set forventer vi en indledende stikprøvestørrelse på 1000 patienter, der vil tillade flere eksplorative analyser og simpel modeludvikling/validering (i særskilte datasæt) inden for et observationsplatformstudiedesign. Målrekrutteringen vil blive øget af Trial Steering Group (TSG), hvis nye relevante assays identificeres, og udvidet finansiering er sikret. Dette understøttes af tidligere arbejde, som tyder på, at 1000 patienter er mere end tilstrækkelige til at identificere kandidatbiomarkører til yderligere undersøgelser, det er en pragmatisk tilgang og er ikke resultatet af effektberegninger. Et mål vil være, at 75 % af kræfttilfældene skal have histologisk bekræftelse, dvs. grundsandheden for den endelige diagnose for at hjælpe med at styrke diagnostisk nøjagtighed og pålidelighed for enhver fremtidig brug af histopatologiske data. Patienter, der rekrutteres, vil blive fjernet fra analyse, hvor grundsandheden ikke kan fastslås af tidspunkt for afslutning af indledende undersøgelser eller en periode med klinisk overvågning (må ikke overstige 12 måneders overvågning efter afsluttet indledende diagnostisk forløb).

Den lokale Principal Investigator (PI) eller medlemmer af det delegerede kliniske plejeteam hos deltagende truster (f.eks. Konsulentlæger, sygeplejerskespecialister, kliniske stipendiater eller administrativt personale) vil identificere egnede patienter via RDC-klinikaftaler, RDC-lister over multidisciplinære team (MDT) eller ved RDC-serviceevalueringer, hvor det er nødvendigt understøttet af kliniske informatiktilgange (f.eks. strukturerede sprogsøgninger) eller lokalt forskerhold.

Vi vurderer, at hvert deltagende hospital vil se ca. 20-50 nye RDC-patienter om ugen, og derfor forventer vi, at vi kan rekruttere et stort antal patienter fra et lille antal RDC'er. Denne vurdering kan udvikle sig i betragtning af antallet af deltagende websteder, såvel som den skiftende karakter af, hvordan RDC'er bruges, især i betragtning af COVID-19-pandemiens indvirkning på kræftdiagnose. Rekruttering vil foregå fortløbende i den rækkefølge, patienterne ses inden for hvert respektive RDC. Tildeling af deltagere til en bestemt prøvetype/assay vil være pragmatisk baseret på stedets geografi/kapacitet hos det RDC, hvor patienten rekrutteres.

Studievarighed

Undersøgelsen afsluttes, når fuldstændige udfalds- eller overvågningsdata er tilgængelige for alle deltagere, eller efter 12 måneder efter rekruttering ± afslutning af klinisk vurdering af den sidste patient, alt efter hvad der indtræffer først. Denne varighed er nødvendig for at sikre bekræftelse af diagnosen eller stabilitet efter udskrivelse og derfor sandheden. Det forventes, at rekrutteringen vil gennemføres inden for to år. Patientdata og prøver vil blive opbevaret i i alt ti år. Den ti-årige varighed af lagring er nødvendig for at give os mulighed for at bruge mere avancerede laboratorie- og dataanalyseteknikker, som kan blive tilgængelige med teknologi under udvikling. Nyere tilgange kan kræve meget store datasæt, og denne tidsramme ville give mulighed for en protokolændring til udvidelse af vores data og yderligere forskning, der skal udføres, efterhånden som feltet udvikler sig. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil vi etablere en forskningsdatabase til fremtidigt arbejde og vil opbevare patientdata i i alt ti år.

Vurdering af billeddatakvalitet og integritet og egnethed af forskningsprøver til laboratorieanalyse vil være samtidig med patientrekruttering/prøvemodtagelse og fortsætter derefter. Analyse vil typisk blive udført på patienter med bekræftet grundsandhed ved biopsi eller tilstrækkelig klinisk overvågning, hvis benigne f.eks. 12 måneder (se ovenfor), men scanninger udført efter denne periode kan tilgås, hvis fremtidige relevante data bliver tilgængelige.

Tilmelding og samtykke

Patienttilmelding til undersøgelsen vil finde sted, når samtykke er taget, og berettigelseskriterierne er opfyldt. Et forsøgsnummer vil blive tildelt hver patient til identifikationsforskningsprøverne.

I de fleste tilfælde vil patienter donere en blodprøve på ét besøg (Baseline). Hvor gentagne besøg på hospitalet for overvågnings-CT-scanninger foretages over en længere periode, vil der blive indsamlet op til 3 blodprøver i alt med minimum 21 dage mellem hver prøvetagning eller en behandlingsintervention. Dette vil tillade overvejelse af udviklingen af ​​det pågældende biomarkørsignal som en determinant for kræfttilstedeværelse eller -fravær (ved at bruge logikken om, at et givet signal sandsynligvis vil stige sideløbende med tumorvækst og derfor være lettere at påvise i sammenligning med prøver fra patienter uden malignitet ).

Alle deltagere kan til enhver tid trække sig fra protokolbehandlingen uden at angive grunde og uden at det går ud over den videre behandling. Patienten kan anmode om, at eventuelle resterende donerede prøver destrueres. Alle medlemmer af det delegerede forskerteam vil sikre, at patienthemmeligheden opretholdes i overensstemmelse med den britiske databeskyttelseslov 2018 og den generelle databeskyttelsesforordning

Patientprøver, indsamling og behandling

Laboratoriemanualen vil give yderligere detaljer om indsamling, behandling og opbevaring af prøver.

Studie Oversite

En Trial Steering Group (TSG) vil mødes regelmæssigt for at give overordnet undersøgelsestilsyn og klinisk eller videnskabelig styring - især af akademiske/forskningsmæssige hensyn.

Derudover vil en Trial Management Group (TMG) mødes kvartalsvis for at diskutere patientrekruttering, dataindsamling, datahåndtering, dataanalyse, rapportering for uønskede hændelser og forandringsledelse. Referaterne fra disse møder vil blive gjort tilgængelige, og en rullende dagsorden vil fremhæve eventuelle igangværende handlinger eller bekymringer.

Derudover vil forsøgsledelsen yde daglig support til forsøgsadministration, herunder alle regler og bestemmelser vedrørende forskningsstudier i Storbritannien. Dette inkluderer: UK Policy Framework for Health and Social Care Research, Data Protection Act 2018 og UK General Data Protection Regulations

Dataanalyse og statistiske overvejelser

Statistisk vejledning og tilsyn med studiedesign vil blive leveret af RM-ICR vejledt af CI og ledende statistiker/dataforsker og vil blive udført i partnerskab med akademiske partnerinstitutioner, der er nævnt i protokollen ± støtte fra andre akademiske centre. Datadelingsaftaler vil være på plads i hvert enkelt tilfælde. En fuldstændig dataanalyseplan vil blive samlet og ratificeret af prøvestyringsgruppen ved dens oprettelse og ved enhver efterfølgende ændring.

Klinisk dataanalyse

Hovedanalysen, herunder kliniske dataværdier, vil være beskrivende og vil være fokuseret på at informere fremtidige prospektive undersøgelser. For kontinuerte variable vil middelværdien og standardafvigelsen blive præsenteret sammen med den gennemsnitlige forskel mellem grupperne og 95 % konfidensinterval. For binære udfald vil procentdelen og hyppigheden af ​​patienter i udfaldskategorien af ​​interesse blive præsenteret. Om nødvendigt vil intracluster-korrelationskoefficienter blive rapporteret sammen med 95 % konfidensinterval. Hvor det er relevant vil p-værdier blive præsenteret.

Baseline-karakteristika, indsamlet på tidspunktet for påbegyndelsen af ​​undersøgelsen, vil give et overblik over undersøgelsespopulationen, både på RDC- og stedniveau. Det forventes, at patienter kan være forskellige baseret på, hvilket RDC de er rekrutteret til og beskrevet med opsummerende statistik, herunder indekset for multiple deprivation-score for RDC-postnummeret, procentdelen af ​​patienter med komorbiditeter og cancertypen. På det individuelle patientniveau kan variabler omfatte køn, alder ved baseline dataindsamling, individuelle Index of Multiple Deprivation (IMD) værdier, baseline mål for alle fysiologiske målinger, komorbiditet. Baseline-karakteristika vil blive opsummeret som middelværdi, standardafvigelse og interval for kontinuerlige, tilnærmelsesvis symmetriske variable; medianer, interkvartilområde og interval for kontinuerte, skæve variable; frekvenser/procenter af patienter/RDC i hver kategori for kategoriske variable.

Laboratoriedataanalyse

Analyse af laboratoriedata vil i første omgang ligge hos den kliniske og videnskabelige leder for hver arbejdspakke med yderligere detaljer i laboratoriemanualen og lokale laboratorieprotokoller. Analyserne vil give en udlæsning for hver patient, som vil blive vurderet ved hjælp af modtagerens operationskarakteristiske kurveanalyse mod hvert endepunkt. For det første vil dette blive udført ved hjælp af en enkelt biologisk parameter for kræft versus ikke-kræft, eller højst sandsynligt kræftundertype, og derefter i kombination med andre laboratorie- og kliniske endepunkter som en multiparametrisk signatur for de samme endepunkter som skitseret i protokollen.