RDC Biomarker Study

Bakgrunn

Den foreslåtte forskningen vil fokusere på Rapid Diagnostic Centers (RDCs) som allerede er etablert på flere steder i England. Siden 2019-2020 har RDC-er begynt å rulle ut nasjonalt på tvers av alle kreftallianser. De er et enkelt tilgangspunkt for kreftdiagnostikk for å tillate personlig og rask diagnostisering av pasienter som har uspesifikke, men angående symptomer på kreft (NSCS).

Kreftpasienter med NSCS har vanligvis et lengre intervall i primærhelsetjenesten til henvisning og har mer avansert sykdom når en diagnose er stilt, men omtrent 50 % av kreftpasientene har NSCS. Disse pasientene er dårlig tjent med eksisterende krefthenvisningsveier som kan være runde når et tydelig mønster av symptomer ikke er tilstede.

Målene til RDC er å:

• Støtt tidligere og raskere kreftdiagnose
• Skap økt kapasitet gjennom mer effektive diagnostiske veier
• Lever en bedre, personlig diagnostisk opplevelse for pasienter
• Redusere uberettiget variasjon i henvisning for, tilgang til og i påliteligheten til relevante diagnostiske tester

RDCs begrensninger

Selv om pasienter sett i RDCs antas å motta raskere diagnose og behandling, er det fortsatt svært lite kjent om hvordan deres vage symptomer utviklet seg over tid og hvordan disse er knyttet til underliggende helsetilstander, diagnose, helseutfall og RDC-effektivitet.

De fleste RDC-pasienter vil ikke ha kreft. Derfor vil nøyaktig og rask triage være avgjørende og avhenge av forbedrede metoder for risikostratifisering og kreftdeteksjon. Det er både et betydelig behov og mulighet for å integrere kvantitativ forskning i RDC-er for å utvikle og validere nye diagnostiske analyser, og risikoskåre basert på denne unike populasjonen av pasienter. Disse pasientene representerer begge et primæromsorgsfellesskap, men den berikede kreftprevalensen innen RDC kan brukes til å lette mer effektiv utvikling av biomarkører.

Begrunnelse

Å utvikle veier for å effektivisere omsorgen i denne befolkningsgruppen er viktig, ikke bare på grunn av viktigheten av rettidig oppdagelse og behandling, men de fleste pasienter i disse banene både med og uten kreft har større sannsynlighet for å være fra mer deprimerte bakgrunner eller tilbøyelige til å være mindre engasjert i helsetilbud. Implementeringsspesifikasjonen fra NHS England fremhever behovet for RDC-er for å takle helseulikheter i utrullingen. Denne studien vil tillate oss å generere et eksempelsett og en database for å undersøke potensialet for å:

i) oppdage høyrisikogrupper i RDC-populasjoner og ii) å oppdage kreftspesifikke signaler i symptomprofileringsdata; rutinemessige kliniske data og bildedata; og biomarkørverktøy for blod og ikke-blod.

Hovedmålene fokuserer på å bruke beskrivende analyse for å identifisere følgende:

1. Antall og kliniske trekk ved godartede versus ondartede diagnoser
2. Antall og kliniske trekk ved kreftundertyper (f.eks. lunge vs eggstokkreft eller annen kreft) Hovedmålene fokuserer også på å beskrive hvordan variasjonen mellom deltakerne kan avgrense kreft versus godartet patologi ved bruk av molekylær; kimlinjerisiko, symptomprofilering; og kliniske data fra hver av de fire hovedarbeidspakkene, uavhengig eller i kombinasjon ved bruk av AI-basert multiparametrisk analyse av disse egenskapene: Beskrivende analyser vil gi gjennomførbarhetsdata for å utvikle og validere modeller ved bruk av i) Perifert blod og ikke-blod (f.eks. pust og spytt) molekylære signaturer som kan avgrense mellom kreft og godartet patologi.

ii) Pasient-symptomsignaturer som avgrenser mellom kreft og benign patologi.

iii) Digital helsejournalsignatur fra rutinemessig innsamlet klinisk elektronisk helsejournal (EPJ) og/eller bildedata og/eller 'standard' RDC-datasettet som avgrenser mellom kreft og benign patologi.

iv) Risikostratifiseringsverktøy (f.eks. epidemiologisk og genetisk/PRS) som informerer om risikoen for kreft hos RDC-deltakere og primærhelsetjenesten.

Pasientvalg

Totalt sett forventer vi en innledende utvalgsstørrelse på 1000 pasienter som vil tillate flere utforskende analyser og enkel modellutvikling/validering (i distinkte datasett) innenfor en observasjonsplattformstudiedesign. Målrekruttering vil økes av Trial Steering Group (TSG) dersom nye relevante analyser blir identifisert, og utvidet finansiering er sikret. Dette støttes av tidligere arbeid som tyder på at 1000 pasienter er mer enn tilstrekkelig til å identifisere kandidatbiomarkører for videre studier, det er en pragmatisk tilnærming og er ikke et resultat av effektberegninger. Et mål vil være at 75 % av krefttilfellene skal ha histologisk bekreftelse, dvs. grunnsannheten for endelig diagnose for å hjelpe til med diagnostisk nøyaktighet og pålitelighet for eventuell fremtidig bruk av histopatologiske data. Pasienter som rekrutteres vil bli fjernet fra analysen der grunnsannheten ikke kan fastslås av tidspunkt for fullføring av innledende undersøkelser eller en periode med klinisk overvåking (ikke overstige 12 måneders overvåking etter at den innledende diagnoseveien er fullført).

Den lokale hovedetterforskeren (PI), eller medlemmer av det delegerte kliniske omsorgsteamet ved deltakende truster (f.eks. Konsulentleger, sykepleierspesialister, kliniske stipendiater eller adminstab), vil identifisere passende pasienter via RDC-klinikkavtaler, RDC-lister over multidisiplinære team (MDT) eller av RDC-tjenesteevalueringer, støttet der det er nødvendig av kliniske informatikktilnærminger (f.eks. strukturerte søk på språk) eller lokalt forskerteam.

Vi anslår at hvert deltakende sykehus vil se omtrent 20-50 nye RDC-pasienter per uke, og derfor forventer vi at vi kan rekruttere et stort antall pasienter fra et lite antall RDC-er. Dette estimatet kan utvikle seg med tanke på antall deltakende nettsteder, så vel som utviklingen av hvordan RDC-er brukes, spesielt gitt virkningen av COVID-19-pandemien på kreftdiagnose. Rekrutteringen vil foregå fortløpende i den rekkefølgen som pasientene blir sett innenfor hvert respektive RDC. Tildeling av deltakere til en bestemt prøvetype/analyse vil være pragmatisk basert på stedets geografi/evne til RDC der pasienten rekrutteres.

Studievarighet

Studien avsluttes når fullstendig utfall eller overvåkingsdata er tilgjengelig for alle deltakerne, eller etter 12 måneder etter rekruttering ± fullføring av klinisk vurdering av siste pasient, avhengig av hva som inntreffer først. Denne varigheten er nødvendig for å sikre bekreftelse av diagnose, eller stabilitet etter utskriving og derfor grunnsannhet. Det forventes at rekrutteringen vil fullføres innen to år. Pasientdata og prøver vil bli lagret i til sammen ti år. Lagringstiden på ti år er nødvendig for å tillate oss å bruke mer avanserte laboratorie- og dataanalyseteknikker, som kan bli tilgjengelige med teknologi i utvikling. Nyere tilnærminger kan kreve svært store datasett, og denne tidsrammen vil tillate en protokollendring for utvidelse av dataene våre og videre forskning som kan utføres etter hvert som feltet utvikler seg. Etter endt studie vil vi etablere en forskningsdatabase for fremtidig arbeid og vil lagre pasientdata i til sammen ti år.

Vurdering av bildedatakvalitet og integritet og egnethet av forskningsprøver for laboratorieanalyse vil være samtidig med pasientrekruttering/prøvemottak og pågår deretter. Analyse vil typisk bli utført på pasienter med bekreftet grunnsannhet ved biopsi eller tilstrekkelig klinisk overvåking dersom godartet f.eks. 12 måneder (se ovenfor), men skanninger utført etter denne perioden kan nås hvis fremtidige relevante data blir tilgjengelige.

Påmelding og samtykke

Pasientregistrering til studien vil skje når samtykke er tatt og kvalifikasjonskriteriene er oppfylt. Et prøvenummer vil bli tildelt hver pasient for identifiseringsforskningsprøvene.

I de fleste tilfeller vil pasienter donere en blodprøve ved ett besøk (Baseline). Der gjentatte besøk på sykehuset for overvåkings-CT-skanninger gjøres over en lengre periode, vil det samles inn opptil 3 blodprøver totalt med minimum 21 dager mellom hver prøvetaking eller en behandlingsintervensjon. Dette vil tillate vurdering av utviklingen av det aktuelle biomarkørsignalet som en determinant for krefttilstedeværelse eller fravær (ved å bruke logikken om at et gitt signal sannsynligvis vil øke sammen med tumorvekst og derfor være lettere å oppdage sammenlignet med prøver fra pasienter uten malignitet ).

Alle deltakere står fritt til å trekke seg når som helst fra protokollbehandlingen uten å oppgi grunn og uten å påvirke videre behandling. Pasienten kan be om at eventuelle gjenværende prøver som er donert, destrueres. Alle medlemmer av det delegerte forskningsteamet vil sikre at pasientens konfidensialitet opprettholdes i samsvar med UK Data Protection Act 2018 og General Data Protection Regulation

Pasientprøver, innhenting og behandling

Laboratoriehåndboken vil gi ytterligere detaljer om innsamling, behandling og lagring av prøver.

Studie over stedet

En prøvestyringsgruppe (TSG) vil møtes regelmessig for å gi overordnet studietilsyn og klinisk eller vitenskapelig styring - spesielt av akademiske/forskningsmessige hensyn.

I tillegg vil en Trial Management Group (TMG) møtes kvartalsvis for å diskutere pasientrekruttering, datainnsamling, datahåndtering, dataanalyse, rapportering for uønskede hendelser og endringshåndtering. Referatet fra disse møtene vil bli gjort tilgjengelig, og en rullerende agenda vil fremheve eventuelle pågående handlinger eller bekymringer.

I tillegg vil prøveledelsen gi daglig støtte til prøveadministrasjonen, inkludert alle regler og forskrifter vedrørende forskningsstudier i Storbritannia. Dette inkluderer: UK Policy Framework for Health and Social Care Research, Data Protection Act 2018 og UK General Data Protection Regulations

Dataanalyse og statistiske vurderinger

Statistisk veiledning og studiedesigntilsyn vil bli gitt av RM-ICR veiledet av CI og ledende statistiker/dataforsker og vil bli utført i samarbeid med akademiske partnerinstitusjoner som er navngitt i protokollen ± støtte fra andre akademiske sentre. Datadelingsavtaler vil være på plass i hvert enkelt tilfelle. En fullstendig dataanalyseplan vil bli satt sammen og ratifisert av prøvestyringsgruppen ved dens opprettelse og ved eventuelle påfølgende endringer.

Klinisk dataanalyse

Hovedanalysen, inkludert kliniske dataverdier, vil være beskrivende og vil være fokusert for å informere fremtidige prospektive studier. For kontinuerlige variabler vil gjennomsnitt og standardavvik presenteres, sammen med gjennomsnittlig forskjell mellom grupper og 95 % konfidensintervall. For binære utfall vil prosentandelen og hyppigheten av pasienter i utfallskategorien av interesse bli presentert. Ved behov vil intracluster-korrelasjonskoeffisienter bli rapportert, sammen med 95 % konfidensintervall. Der det er hensiktsmessig vil p-verdier bli presentert.

Baseline-karakteristikker, samlet inn på tidspunktet for oppstart av studien, vil gi en oversikt over studiepopulasjonen, både på RDC- og stedsnivå. Det forventes at pasienter kan variere basert på hvilken RDC de er rekruttert til og beskrevet med sammendragsstatistikk inkludert indeksen for multiple deprivasjonsscore for RDC-postnummeret, prosentandelen av pasienter med komorbiditeter og krefttypen. På det individuelle pasientnivået kan variabler inkludere kjønn, alder ved baseline datainnsamling, individuelle Index of Multiple Deprivation (IMD) verdier, baseline mål for alle fysiologiske målinger, komorbiditet. Baseline-karakteristikker vil bli oppsummert som gjennomsnitt, standardavvik og område for kontinuerlige, tilnærmet symmetriske variabler; medianer, interkvartilområde og område for kontinuerlige, skjeve variabler; frekvenser/prosentandeler av pasienter/RDC i hver kategori for kategoriske variabler.

Laboratoriedataanalyse

Analyse av laboratoriedata vil i første omgang ligge hos den kliniske og vitenskapelige lederen for hver arbeidspakke med ytterligere detaljer gitt i laboratoriehåndboken og lokale laboratorieprotokoller. Analysene vil gi en avlesning for hver pasient som vil bli vurdert ved bruk av mottakeroperasjonskarakteristisk kurveanalyse mot hvert endepunkt. For det første vil dette bli utført ved å bruke en enkelt biologisk parameter for kreft versus ikke-kreft, eller mest sannsynlig kreftsubtype, og deretter i kombinasjon med andre laboratorie- og kliniske endepunkter som en multiparametrisk signatur for de samme endepunktene som skissert i protokollen.