Estudo de Biomarcador RDC

Fundo

A pesquisa proposta se concentrará nos Centros de Diagnóstico Rápido (RDCs) já estabelecidos em vários locais na Inglaterra. Desde 2019-2020, os RDCs começaram a ser implantados nacionalmente em todas as alianças de câncer. Eles são um ponto único de acesso para diagnósticos de câncer para permitir o diagnóstico personalizado e rápido de pacientes que apresentam sintomas de câncer inespecíficos, mas preocupantes (NSCS).

Pacientes com câncer com NSCS normalmente têm um intervalo mais longo na atenção primária até o encaminhamento e têm doença mais avançada assim que o diagnóstico é feito, mas aproximadamente 50% dos pacientes com câncer apresentam NSCS. Esses pacientes são mal atendidos pelas vias de encaminhamento de câncer existentes, que podem ser tortuosas quando um padrão claro de sintomas não está presente.

Os objetivos dos RDCs são:

• Apoiar o diagnóstico de câncer mais cedo e mais rápido
• Crie maior capacidade por meio de caminhos de diagnóstico mais eficientes
• Ofereça uma experiência de diagnóstico melhor e personalizada para os pacientes
• Reduzir a variação injustificada no encaminhamento, acesso e confiabilidade de testes diagnósticos relevantes

Limitações de RDCs

Embora se presuma que os pacientes atendidos em RDCs recebam diagnóstico e tratamento mais rápidos, ainda há muito pouco conhecimento sobre como seus sintomas vagos se desenvolveram ao longo do tempo e como eles estão ligados a condições de saúde subjacentes, diagnóstico, resultados de saúde e eficácia do RDC.

A maioria dos pacientes RDC não terá câncer. Portanto, uma triagem precisa e rápida será essencial e dependerá de métodos aprimorados de estratificação de risco e detecção de câncer. Há uma necessidade e uma oportunidade significativas de integrar pesquisas quantitativas em RDCs para desenvolver e validar novos ensaios de diagnóstico e pontuações de risco com base nessa população única de pacientes. Esses pacientes representam uma comunidade de cuidados primários, mas a prevalência de câncer enriquecida dentro dos RDCs pode ser utilizada para facilitar o desenvolvimento de biomarcadores mais eficientes.

Justificativa

O desenvolvimento de caminhos para simplificar o atendimento nesse grupo populacional é importante não apenas devido à importância da detecção e tratamento oportunos, mas a maioria dos pacientes nesses caminhos, com e sem câncer, tem maior probabilidade de vir de contextos mais carentes ou propensos a se envolver menos com prestação de cuidados de saúde. A especificação de implementação do NHS England destaca a necessidade de os RDCs lidarem com as desigualdades de saúde em sua implementação. Este estudo nos permitirá gerar um conjunto de amostras e banco de dados para examinar o potencial para:

i) descobrir grupos de alto risco em populações RDC e ii) detectar sinais específicos de câncer em dados de perfis de sintomas; dados clínicos e de imagem de rotina; e ferramentas de biomarcadores sanguíneos e não sanguíneos.

Os objetivos principais se concentram no uso da análise descritiva, para identificar o seguinte:

1. O número e características clínicas de diagnósticos benignos versus malignos
2. O número e as características clínicas dos subtipos de câncer (por exemplo, pulmão vs ovário ou outro câncer) Os objetivos principais também se concentram em descrever como a variabilidade entre os participantes pode delinear câncer versus patologia benigna usando molecular; risco germinativo, perfil de sintomas; e dados clínicos de cada um dos quatro pacotes de trabalho principais, independentemente ou em combinação usando análise multiparamétrica baseada em IA dessas características: Análises descritivas fornecerão dados de viabilidade para desenvolver e validar modelos usando i) sangue periférico e não sanguíneo (por exemplo, respiração e saliva) assinaturas moleculares que podem delinear entre câncer e patologia benigna.

ii) Assinaturas de 'sintomas' do paciente delineando entre câncer e patologia benigna.

iii) Assinatura de registro de saúde digital de registros de saúde eletrônicos (EHR) coletados rotineiramente e/ou dados de imagem e/ou conjunto de dados RDC 'padrão' que delineiam entre câncer e patologia benigna.

iv) Ferramentas de estratificação de risco (ex. epidemiológico e genético/PRS) que informam o risco de câncer em participantes do RDC e atenção primária.

Seleção do paciente

No geral, esperamos um tamanho de amostra inicial de 1000 pacientes que permitirá várias análises exploratórias e desenvolvimento/validação de modelo simples (em conjuntos de dados distintos) dentro de um projeto de estudo de plataforma observacional. O recrutamento alvo será aumentado pelo Trial Steering Group (TSG) se novos ensaios relevantes forem identificados e o financiamento estendido for garantido. Isso é apoiado por trabalhos anteriores que sugerem que 1.000 pacientes são mais do que suficientes para identificar biomarcadores candidatos para estudos posteriores, é uma abordagem pragmática e não é o resultado de cálculos de poder. Uma meta alvo será que 75% dos casos de câncer tenham confirmação histológica, ou seja, verdade básica do diagnóstico final para ajudar a aumentar a precisão e a confiabilidade do diagnóstico para qualquer uso futuro de dados histopatológicos. tempo de conclusão das investigações iniciais ou um período de vigilância clínica (não exceder 12 meses de vigilância após a conclusão do caminho diagnóstico inicial).

O Investigador Principal (PI) local, ou membros da equipe de cuidados clínicos delegada nos fundos participantes (por exemplo, Médicos consultores, especialistas em enfermagem, bolsistas clínicos ou equipe administrativa) identificarão pacientes adequados por meio de consultas clínicas RDC, listas de equipes multidisciplinares (MDT) RDC ou avaliações de serviços RDC, apoiadas quando necessário por abordagens de informática clínica (por exemplo, pesquisas de linguagem de consulta estruturada) ou equipe de pesquisa local.

Estimamos que cada hospital participante atenderá aproximadamente 20 a 50 novos pacientes RDC por semana, portanto, esperamos poder recrutar um grande número de pacientes de um pequeno número de RDCs. Essa estimativa pode evoluir considerando o número de locais participantes, bem como a natureza evolutiva de como os RDCs são utilizados, principalmente devido ao impacto da pandemia de COVID-19 no diagnóstico de câncer. O recrutamento será consecutivo na ordem em que os pacientes forem atendidos em cada RDC respectivo. A alocação de participantes para um determinado tipo de amostra/ensaio será pragmática com base na geografia/capacidade do local do RDC no qual o paciente é recrutado.

Duração do estudo

O estudo terminará quando os resultados completos ou dados de vigilância estiverem disponíveis para todos os participantes, ou após 12 meses após o recrutamento ± conclusão da avaliação clínica do último paciente, o que ocorrer primeiro. Essa duração é necessária para garantir a confirmação do diagnóstico, ou a estabilidade após a alta e, portanto, a veracidade do terreno. A expectativa é que o recrutamento seja concluído em dois anos. Os dados e amostras dos pacientes serão armazenados por um total de dez anos. A duração de armazenamento de dez anos é necessária para nos permitir utilizar técnicas laboratoriais e de análise de dados mais avançadas, que podem se tornar disponíveis com a evolução da tecnologia. Abordagens mais recentes podem exigir conjuntos de dados muito grandes, e esse prazo permitiria uma emenda de protocolo para expansão de nossos dados e pesquisas adicionais a serem realizadas à medida que o campo evolui. Após a conclusão do estudo, estabeleceremos um banco de dados de pesquisa para trabalhos futuros e armazenaremos os dados do paciente por um total de dez anos.

A avaliação da qualidade e integridade dos dados de imagem e a adequação das amostras de pesquisa para análise laboratorial serão realizadas simultaneamente ao recrutamento do paciente/recebimento da amostra e continuarão a partir de então. A análise será tipicamente realizada em pacientes com verdade confirmada por biópsia ou vigilância clínica suficiente se for benigno, por ex. 12 meses (ver acima), mas exames realizados após esse período podem ser acessados ​​se dados relevantes futuros estiverem disponíveis.

Inscrição e Consentimento

A inscrição do paciente no estudo ocorrerá assim que o consentimento for obtido e os critérios de elegibilidade forem atendidos. Um número de ensaio será atribuído a cada paciente para as amostras de pesquisa de identificação.

Na maioria dos casos, os pacientes doarão uma amostra de sangue em uma visita (linha de base). Quando as visitas recorrentes ao hospital para exames de TC de vigilância forem feitas por um período mais longo, até 3 amostras de sangue serão coletadas no total com um mínimo de 21 dias entre cada coleta de amostra de pesquisa ou intervenção de tratamento. Isso permitirá considerar a evolução do sinal do biomarcador em questão como determinante da presença ou ausência de câncer (usando a lógica de que um determinado sinal provavelmente aumentará junto com o crescimento do tumor e, portanto, será mais fácil de detectar em comparação com amostras de pacientes sem malignidade ).

Todos os participantes são livres para desistir a qualquer momento do protocolo de tratamento sem dar justificativas e sem prejudicar a continuação do tratamento. O paciente pode solicitar que quaisquer amostras remanescentes doadas sejam destruídas. Todos os membros da equipe de pesquisa delegada garantirão que a confidencialidade do paciente seja mantida em conformidade com a Lei de Proteção de Dados do Reino Unido de 2018 e o Regulamento Geral de Proteção de Dados

Amostras, Aquisição e Processamento de Pacientes

O manual do laboratório fornecerá mais detalhes sobre a coleta, processamento e armazenamento das amostras.

Estudo no local

Um Trial Steering Group (TSG) se reunirá regularmente para fornecer supervisão geral do estudo e orientação clínica ou científica - particularmente para considerações acadêmicas/de pesquisa.

Além disso, um Trial Management Group (TMG) se reunirá trimestralmente para discutir o recrutamento de pacientes, coleta de dados, gerenciamento de dados, análise de dados, relatórios de eventos adversos e gerenciamento de mudanças. As atas dessas reuniões serão disponibilizadas e uma agenda contínua destacará quaisquer ações ou preocupações em andamento.

Além disso, a equipe de gerenciamento do estudo fornecerá suporte diário para a administração do estudo, incluindo todas as regras e regulamentos relativos a estudos de pesquisa no Reino Unido. Isso inclui: Estrutura de Política do Reino Unido para Pesquisa em Saúde e Assistência Social, Lei de Proteção de Dados de 2018 e Regulamentos Gerais de Proteção de Dados do Reino Unido

Análise de dados e considerações estatísticas

A orientação estatística e a supervisão do desenho do estudo serão fornecidas pelo RM-ICR guiado pelo CI e pelo Estatístico Principal/Cientista de Dados e serão realizadas em parceria com instituições acadêmicas parceiras nomeadas no protocolo ± apoio de outros centros acadêmicos. Acordos de compartilhamento de dados estarão em vigor em cada caso. Um Plano de Análise de Dados completo será montado e ratificado pelo Trial Steering Group em sua criação e em qualquer alteração subsequente.

Análise de Dados Clínicos

A análise principal, incluindo valores de dados clínicos, será descritiva e será focada para informar futuros estudos prospectivos. Para as variáveis ​​contínuas, serão apresentados a média e o desvio padrão, juntamente com a diferença média entre os grupos e intervalo de confiança de 95%. Para desfechos binários, serão apresentados o percentual e a frequência de pacientes na categoria de desfecho de interesse. Quando necessário, os coeficientes de correlação intracluster serão relatados, juntamente com o intervalo de confiança de 95%. Quando apropriado, valores-p serão apresentados.

As características da linha de base, coletadas no momento do início do estudo, fornecerão uma visão geral da população do estudo, tanto no RDC quanto no nível do local. Espera-se que os pacientes possam diferir com base em qual RDC eles são recrutados e descritos com estatísticas resumidas, incluindo o índice de pontuação de privação múltipla para o código postal do RDC, porcentagem de pacientes com comorbidades e o tipo de câncer. No nível do paciente individual, as variáveis ​​podem incluir sexo, idade na coleta de dados de linha de base, valores individuais do Índice de Privação Múltipla (IMD), medidas de linha de base de todas as medidas fisiológicas, comorbidade. As características da linha de base serão resumidas como média, desvio padrão e intervalo para variáveis ​​contínuas e aproximadamente simétricas; medianas, intervalo interquartílico e intervalo para variáveis ​​contínuas e assimétricas; frequências/porcentagens de pacientes/RDC em cada categoria para variáveis ​​categóricas.

Análise de Dados Laboratoriais

A análise dos dados laboratoriais caberá, em primeira instância, ao líder clínico e científico de cada pacote de trabalho, com mais detalhes fornecidos no manual do laboratório e nos protocolos laboratoriais locais. Os ensaios fornecerão uma leitura para cada paciente que será avaliado usando a análise da curva característica de operação do receptor em relação a cada ponto final. Em primeiro lugar, isso será realizado usando um único parâmetro biológico para câncer versus não câncer, ou subtipo de câncer mais provável e, em seguida, em combinação com outros parâmetros laboratoriais e clínicos como uma assinatura multiparamétrica para os mesmos parâmetros descritos no protocolo.