RDC Biomarker Study

Bakgrund

Den föreslagna forskningen kommer att fokusera på Rapid Diagnostic Centers (RDC) som redan är etablerade på flera platser i England. Sedan 2019-2020 har RDC:er börjat rulla ut nationellt över alla cancerallianser. De är en enda åtkomstpunkt för cancerdiagnostik för att möjliggöra personlig och snabb diagnos av patienter som uppvisar ospecifika men rörande symtom på cancer (NSCS).

Cancerpatienter med NSCS har vanligtvis ett längre intervall i primärvården till remiss och har mer avancerad sjukdom när en diagnos väl har ställts, men ungefär 50 % av cancerpatienterna har NSCS. Dessa patienter är dåligt betjänta av befintliga cancerremissvägar som kan vara omväxlande när ett tydligt mönster av symtom inte är närvarande.

Målen för RDC:er är att:

• Stöd tidigare och snabbare cancerdiagnostik
• Skapa ökad kapacitet genom effektivare diagnostiska vägar
• Leverera en bättre, personlig diagnostisk upplevelse för patienter
• Minska omotiverade variationer i remisser för, tillgång till och i tillförlitligheten av relevanta diagnostiska tester

RDCs begränsningar

Även om patienter som ses i RDC antas få snabbare diagnos och behandling, är det fortfarande mycket lite känt om hur deras vaga symtom utvecklades över tiden och hur dessa är kopplade till underliggande hälsotillstånd, diagnos, hälsoresultat och RDC-effektivitet.

De flesta RDC-patienter kommer inte att ha cancer. Därför kommer noggrann och snabb triage att vara avgörande och beror på förbättrade metoder för riskstratifiering och cancerdetektering. Det finns både ett betydande behov och möjlighet att integrera kvantitativ forskning i RDC:er för att utveckla och validera nya diagnostiska analyser och riskpoäng baserade på denna unika population av patienter. Dessa patienter representerar båda en primärvårdsgemenskap, men den berikade cancerprevalensen inom RDC kan utnyttjas för att underlätta mer effektiv utveckling av biomarkörer.

Logisk grund

Att utveckla vägar för att effektivisera vården i denna befolkningsgrupp är viktigt inte bara på grund av vikten av snabb upptäckt och behandling, utan de flesta patienter i dessa vägar både med och utan cancer är mer benägna att komma från mer utsatta bakgrunder eller benägna att vara mindre engagerade i hälso- och sjukvård. Implementeringsspecifikationen från NHS England belyser behovet av RDC:er att ta itu med ojämlikheter i hälsa i sin utbyggnad. Denna studie kommer att tillåta oss att generera en provuppsättning och databas för att undersöka potentialen för att:

i) upptäcka högriskgrupper i RDC-populationer och ii) att upptäcka cancerspecifika signaler i symtomprofileringsdata; rutinmässiga kliniska och avbildningsdata; och verktyg för biomarkörer för blod och icke-blod.

De primära syftena fokuserar på att använda deskriptiv analys för att identifiera följande:

1. Antalet och kliniska egenskaper hos godartade kontra maligna diagnoser
2. Antalet och kliniska egenskaper hos cancersubtyper (t.ex. lung vs äggstockscancer eller annan cancer) De primära syftena fokuserar också på att beskriva hur variationen mellan deltagare kan avgränsa cancer kontra benign patologi med hjälp av molekylär; könscellsrisk, symtomprofilering; och kliniska data från vart och ett av de fyra huvudarbetspaketen, oberoende eller i kombination med användning av AI-baserad multiparametrisk analys av dessa egenskaper: Beskrivande analyser kommer att tillhandahålla genomförbarhetsdata för att utveckla och validera modeller med användning av i) Perifert blod och icke-blod (t.ex. andedräkt och saliv) molekylära signaturer som kan avgränsa mellan cancer och benign patologi.

ii) Patientsymtomsignaturer som skiljer mellan cancer och benign patologi.

iii) Digital journalsignatur från rutinmässigt insamlad klinisk elektronisk journal (EHR) och/eller bilddata och/eller den "standardiserade" RDC-datauppsättningen som avgränsar mellan cancer och benign patologi.

iv) Riskstratifieringsverktyg (t.ex. epidemiologiska och genetiska/PRS) som informerar om risken för cancer hos RDC-deltagare och primärvården.

Patientval

Sammantaget förväntar vi oss en initial provstorlek på 1000 patienter som kommer att möjliggöra flera utforskande analyser och enkel modellutveckling/validering (i distinkta datauppsättningar) inom en design av en observationsplattformsstudie. Målrekryteringen kommer att ökas av Trial Steering Group (TSG) om nya relevanta analyser identifieras och utökad finansiering säkras. Detta stöds av tidigare arbete som tyder på att 1000 patienter är mer än tillräckligt för att identifiera kandidatbiomarkörer för vidare studier, det är ett pragmatiskt tillvägagångssätt och är inte resultatet av effektberäkningar. Ett mål kommer att vara att 75 % av cancerfallen ska ha histologisk bekräftelse, dvs. grundsanningen för den slutliga diagnosen för att hjälpa till med diagnostisk noggrannhet och tillförlitlighet för all framtida användning av histopatologiska data. Patienter som rekryteras kommer att tas bort från analys där grundsanningen inte kan fastställas av tidpunkt för slutförandet av inledande undersökningar eller en period av klinisk övervakning (inte överstiga 12 månaders övervakning efter det att den initiala diagnostiska vägen avslutats).

Den lokala huvudutredaren (PI) eller medlemmar av det delegerade kliniska vårdteamet på deltagande stiftelser (t.ex. Konsultläkare, sjuksköterskespecialister, kliniska stipendiater eller administratörspersonal, kommer att identifiera lämpliga patienter via RDC-klinikbesök, RDC-listor för multidisciplinära team (MDT) eller genom RDC-tjänstevärderingar, vid behov med stöd av kliniska informatikmetoder (t.ex. strukturerade frågespråkssökningar) eller lokalt forskarteam.

Vi uppskattar att varje deltagande sjukhus kommer att se cirka 20-50 nya RDC-patienter per vecka, så vi förväntar oss att vi skulle kunna rekrytera ett stort antal patienter från ett litet antal RDC. Denna uppskattning kan utvecklas med tanke på antalet deltagande platser, såväl som hur RDC:er används under utveckling, särskilt med tanke på covid-19-pandemins inverkan på cancerdiagnos. Rekrytering kommer att ske i följd i den ordning som patienter ses inom respektive RDC. Tilldelningen av deltagare till en viss provtyp/analys kommer att vara pragmatisk baserat på platsgeografi/kapacitet hos RDC där patienten rekryteras.

Studietid

Studien kommer att avslutas när fullständiga resultat- eller övervakningsdata finns tillgängliga för alla deltagare, eller efter 12 månader efter rekryteringen ± avslutad klinisk bedömning av den sista patienten, beroende på vilket som inträffar först. Denna varaktighet är nödvändig för att säkerställa bekräftelse av diagnos, eller stabilitet efter utskrivning och därför grund sanning. Rekryteringen förväntas slutföras inom två år. Patientdata och prover kommer att lagras i totalt tio år. Den tioåriga lagringstiden är nödvändig för att vi ska kunna använda mer avancerade laboratorie- och dataanalystekniker, som kan bli tillgängliga med utvecklande teknologi. Nyare tillvägagångssätt kan kräva mycket stora datamängder, och denna tidsram skulle möjliggöra en protokolländring för utökning av våra data och ytterligare forskning som kan utföras i takt med att området utvecklas. Efter avslutad studie kommer vi att upprätta en forskningsdatabas för framtida arbete och kommer att lagra patientdata i totalt tio år.

Bedömning av bilddatakvalitet och integritet och lämplighet hos forskningsprover för laboratorieanalys kommer att ske samtidigt med patientrekrytering/provmottagning och pågår därefter. Analys kommer typiskt att utföras på patienter med bekräftad grundsanning genom biopsi eller tillräcklig klinisk övervakning om godartad t.ex. 12 månader (se ovan) men skanningar som utförs efter denna period kan kommas åt om framtida relevant data blir tillgänglig.

Registrering och samtycke

Patientregistrering i studien kommer att ske när samtycke har tagits och behörighetskriterierna är uppfyllda. Ett försöksnummer kommer att tilldelas varje patient för identifieringsforskningsprover.

I de flesta fall kommer patienter att donera ett blodprov vid ett besök (baslinje). Om återkommande besök på sjukhuset för övervaknings-CT-skanningar görs under en längre period, kommer upp till 3 blodprov att samlas in totalt med minst 21 dagar mellan varje forskningsprovtagning eller en behandlingsintervention. Detta kommer att möjliggöra övervägande av utvecklingen av biomarkörsignalen i fråga som en bestämningsfaktor för cancernärvaro eller -frånvaro (med hjälp av logiken att en given signal sannolikt kommer att öka tillsammans med tumörtillväxt och därför vara lättare att upptäcka i jämförelse med prover från patienter utan malignitet ).

Alla deltagare är fria att när som helst avbryta protokollbehandlingen utan att ange skäl och utan att det påverkar vidare behandling. Patienten kan begära att eventuella kvarvarande donerade prover förstörs. Alla medlemmar i det delegerade forskarteamet kommer att säkerställa att patientens konfidentialitet upprätthålls i enlighet med UK Data Protection Act 2018 och General Data Protection Regulation

Patientprover, förvärv och bearbetning

Laboratoriehandboken kommer att ge ytterligare information om insamling, bearbetning och lagring av prover.

Studie på plats

En teststyrgrupp (TSG) kommer att träffas regelbundet för att tillhandahålla övergripande studietillsyn och klinisk eller vetenskaplig styrning - särskilt för akademiska/forskningsmässiga överväganden.

Dessutom kommer en Trial Management Group (TMG) att träffas varje kvartal för att diskutera patientrekrytering, datainsamling, datahantering, dataanalys, rapportering för biverkningar och förändringshantering. Protokoll från dessa möten kommer att göras tillgängliga och en rullande dagordning kommer att belysa eventuella pågående åtgärder eller problem.

Dessutom kommer ledningsgruppen för försöket att tillhandahålla dagligt stöd för prövningsadministration, inklusive alla regler och förordningar som rör forskningsstudier i Storbritannien. Detta inkluderar: UK Policy Framework for Health and Social Care Research, Data Protection Act 2018 och UK General Data Protection Regulations

Dataanalys och statistiska överväganden

Statistisk vägledning och tillsyn av studiedesign kommer att tillhandahållas av RM-ICR vägledd av CI och ledande statistiker/dataforskare och kommer att utföras i samarbete med akademiska partnerinstitutioner som anges i protokollet ± stöd från andra akademiska centra. Datadelningsavtal kommer att finnas i varje enskilt fall. En fullständig dataanalysplan kommer att sammanställas och ratificeras av provstyrgruppen vid dess skapande och vid eventuella efterföljande ändringar.

Klinisk dataanalys

Huvudanalysen, inklusive kliniska datavärden, kommer att vara beskrivande och fokuseras för att informera framtida prospektiva studier. För kontinuerliga variabler kommer medelvärdet och standardavvikelsen att presenteras, tillsammans med medelvärdet mellan gruppskillnaden och 95 % konfidensintervall. För binära utfall kommer procentandelen och frekvensen av patienter i utfallskategorin av intresse att presenteras. Vid behov kommer intraklusterkorrelationskoefficienter att rapporteras, tillsammans med 95 % konfidensintervall. Där så är lämpligt kommer p-värden att presenteras.

Baslinjekarakteristika, insamlade vid tidpunkten för studiens början kommer att ge en översikt över studiepopulationen, både på RDC- och platsnivå. Det förväntas att patienter kan skilja sig beroende på vilket RDC de rekryteras till och beskrivs med sammanfattande statistik inklusive index för multipla deprivationspoäng för RDC-postnumret, procentandelen patienter med komorbiditeter och cancertypen. På individuell patientnivå kan variabler inkludera kön, ålder vid baslinjedatainsamling, individuella Index of Multiple Deprivation (IMD)-värden, baslinjemått för alla fysiologiska mätningar, samsjuklighet. Baslinjeegenskaper kommer att sammanfattas som medelvärde, standardavvikelse och intervall för kontinuerliga, ungefär symmetriska variabler; medianer, interkvartilintervall och intervall för kontinuerliga, skeva variabler; frekvenser/procentandelar av patienter/RDC i varje kategori för kategoriska variabler.

Laboratoriedataanalys

Analys av laboratoriedata kommer i första hand att ligga hos den kliniska och vetenskapliga ledningen för varje arbetspaket med ytterligare detaljer i laboratoriemanualen och lokala laboratorieprotokoll. Analyserna kommer att ge en avläsning för varje patient som kommer att bedömas med hjälp av kurvanalys för mottagarens funktion mot varje effektmått. För det första kommer detta att utföras med en enda biologisk parameter för cancer kontra icke-cancer, eller troligen cancersubtyp, och sedan i kombination med andra laboratorie- och kliniska endpoints som en multiparametrisk signatur för samma endpoints som beskrivs i protokollet.