Studio sui biomarcatori RDC

Sfondo

La ricerca proposta si concentrerà sui centri diagnostici rapidi (RDC) già istituiti in più siti in Inghilterra. Dal 2019-2020, gli RDC hanno iniziato a diffondersi a livello nazionale in tutte le alleanze contro il cancro. Sono un unico punto di accesso per la diagnostica del cancro per consentire una diagnosi personalizzata e rapida dei pazienti che presentano sintomi di cancro non specifici ma preoccupanti (NSCS).

I pazienti oncologici con NSCS in genere hanno un intervallo più lungo nelle cure primarie per il rinvio e hanno una malattia più avanzata una volta fatta la diagnosi, tuttavia circa il 50% dei pazienti oncologici presenta NSCS. Questi pazienti sono scarsamente serviti dai percorsi di riferimento del cancro esistenti che possono essere tortuosi quando non è presente un chiaro schema di sintomi.

Gli obiettivi dei RDC sono:

• Supporta una diagnosi precoce e più rapida del cancro
• Crea una maggiore capacità attraverso percorsi diagnostici più efficienti
• Offri un'esperienza diagnostica migliore e personalizzata per i pazienti
• Ridurre le variazioni ingiustificate nell'invio, nell'accesso e nell'affidabilità dei test diagnostici pertinenti

Limitazioni RDC

Sebbene si presuma che i pazienti visitati nelle RDC ricevano una diagnosi e un trattamento più rapidi, si sa ancora molto poco su come i loro vaghi sintomi si siano sviluppati nel tempo e su come questi siano collegati alle condizioni di salute sottostanti, alla diagnosi, agli esiti di salute e all'efficacia della RDC.

La maggior parte dei pazienti con RDC non avrà il cancro. Pertanto, un triage accurato e rapido sarà essenziale e dipenderà da metodi migliorati di stratificazione del rischio e rilevamento del cancro. Vi è sia una significativa necessità che un'opportunità di integrare la ricerca quantitativa nelle RDC per sviluppare e convalidare nuovi test diagnostici e punteggi di rischio basati su questa popolazione unica di pazienti. Questi pazienti rappresentano entrambi una comunità di cure primarie, ma la prevalenza del cancro arricchita all'interno delle RDC potrebbe essere utilizzata per facilitare lo sviluppo di biomarcatori più efficiente.

Fondamento logico

Lo sviluppo di percorsi per semplificare l'assistenza in questo gruppo di popolazione è importante non solo per l'importanza di diagnosi e trattamenti tempestivi, ma la maggior parte dei pazienti in questi percorsi sia con che senza cancro ha maggiori probabilità di provenire da contesti più svantaggiati o incline a essere meno coinvolta con prestazione sanitaria. La specifica di implementazione del NHS England evidenzia la necessità che i RDC affrontino le disuguaglianze sanitarie durante la loro implementazione. Questo studio ci consentirà di generare un campione e un database per esaminare il potenziale di:

i) scoprire gruppi ad alto rischio nelle popolazioni RDC e ii) rilevare segnali specifici del cancro nei dati di profilazione dei sintomi; dati clinici e di imaging di routine; e strumenti di biomarcatori di sangue e non sangue.

Gli obiettivi primari si concentrano sull'utilizzo dell'analisi descrittiva, per identificare quanto segue:

1. Il numero e i tratti clinici delle diagnosi benigne rispetto a quelle maligne
2. Il numero e i tratti clinici dei sottotipi di cancro (ad es. polmone vs cancro ovarico o altro) Gli obiettivi primari si concentrano anche sulla descrizione di come la variabilità tra i partecipanti può delineare il cancro rispetto alla patologia benigna utilizzando molecolare; rischio germinale, profilo dei sintomi; e dati clinici da ciascuno dei quattro pacchetti di lavoro principali, indipendentemente o in combinazione utilizzando l'analisi multiparametrica basata sull'intelligenza artificiale di questi tratti: le analisi descrittive forniranno dati di fattibilità per sviluppare e convalidare modelli utilizzando i) sangue periferico e non sangue (ad es. respiro e saliva) firme molecolari che possono delineare tra cancro e patologia benigna.

ii) Firme dei "sintomi" del paziente che delineano tra cancro e patologia benigna.

iii) Firma della cartella clinica digitale da cartella clinica elettronica (EHR) raccolta regolarmente e/o dati di imaging e/o set di dati RDC "standard" che delineano tra cancro e patologia benigna.

iv) Strumenti di stratificazione del rischio (ad es. epidemiologico e genetico/PRS) che informano sul rischio di cancro nei partecipanti al RDC e nelle cure primarie.

Selezione del paziente

Complessivamente, ci aspettiamo una dimensione iniziale del campione di 1000 pazienti che consentirà diverse analisi esplorative e un semplice sviluppo/convalida del modello (in set di dati distinti) all'interno di un progetto di studio su piattaforma osservazionale. Il reclutamento target sarà aumentato dal Trial Steering Group (TSG) se vengono identificati nuovi test pertinenti e viene garantito un finanziamento esteso. Ciò è supportato da lavori precedenti che suggeriscono che 1000 pazienti sono più che sufficienti per identificare biomarcatori candidati per ulteriori studi, è un approccio pragmatico e non è il risultato di calcoli di potenza. Un obiettivo obiettivo sarà che il 75% dei casi di cancro abbia una conferma istologica, vale a dire verità fondamentale della diagnosi finale per aiutare a potenziare l'accuratezza diagnostica e l'affidabilità per qualsiasi uso futuro dei dati istopatologici I pazienti reclutati saranno rimossi dall'analisi in cui la verità fondamentale non può essere stabilita dal tempo di completamento delle indagini iniziali o un periodo di sorveglianza clinica (non superiore a 12 mesi di sorveglianza dopo il completamento del percorso diagnostico iniziale).

Il Principal Investigator (PI) locale o i membri del team di assistenza clinica delegato presso i trust partecipanti (ad es. Consulenti medici, infermieri specializzati, borsisti clinici o personale amministrativo), identificheranno i pazienti idonei tramite appuntamenti clinici RDC, elenchi di team multidisciplinari RDC (MDT) o valutazioni del servizio RDC, supportati ove necessario da approcci di informatica clinica (ad es. ricerche linguistiche di query strutturate) o team di ricerca locale.

Stimiamo che ogni ospedale partecipante vedrà circa 20-50 nuovi pazienti RDC a settimana, quindi ci aspettiamo di poter reclutare un gran numero di pazienti da un piccolo numero di RDC. Questa stima può evolvere considerando il numero di siti partecipanti, nonché la natura in evoluzione del modo in cui vengono utilizzate le RDC, in particolare dato l'impatto della pandemia COVID-19 sulla diagnosi del cancro. Il reclutamento sarà consecutivo nell'ordine in cui i pazienti vengono visti all'interno di ciascun rispettivo RDC. L'assegnazione dei partecipanti a un particolare tipo/saggio di campione sarà pragmatica in base alla geografia del sito/capacità del RDC presso il quale il paziente viene reclutato.

Durata dello studio

Lo studio terminerà quando saranno disponibili dati completi sull'esito o sulla sorveglianza per tutti i partecipanti, o dopo 12 mesi dall'arruolamento ± completamento della valutazione clinica dell'ultimo paziente, a seconda di quale evento si verifichi prima. Questa durata è necessaria per garantire la conferma della diagnosi, o la stabilità dopo la dimissione e quindi la verità di base. Si prevede che il reclutamento sarà completato entro due anni. I dati e i campioni dei pazienti saranno conservati per un totale di dieci anni. La durata decennale dell'archiviazione è necessaria per consentirci di utilizzare tecniche di laboratorio e di analisi dei dati più avanzate, che potrebbero diventare disponibili con l'evoluzione della tecnologia. Approcci più recenti potrebbero richiedere set di dati molto grandi e questo lasso di tempo consentirebbe una modifica del protocollo per l'espansione dei nostri dati e l'esecuzione di ulteriori ricerche man mano che il campo si evolve. Al termine dello studio, creeremo un database di ricerca per lavori futuri e conserveremo i dati dei pazienti per un totale di dieci anni.

La valutazione della qualità dei dati di imaging, dell'integrità e dell'idoneità dei campioni di ricerca per le analisi di laboratorio sarà contemporanea al reclutamento del paziente/ricezione del campione e proseguirà successivamente. L'analisi verrà tipicamente eseguita su pazienti con verità di base confermata mediante biopsia o sufficiente sorveglianza clinica se benigna, ad es. 12 mesi (vedi sopra), ma è possibile accedere alle scansioni eseguite dopo questo periodo se saranno disponibili dati rilevanti in futuro.

Iscrizione e consenso

L'arruolamento dei pazienti nello studio avverrà una volta ottenuto il consenso e soddisfatti i criteri di ammissibilità. Ad ogni paziente verrà assegnato un numero di prova per l'identificazione dei campioni di ricerca.

Nella maggior parte dei casi, i pazienti doneranno un campione di sangue in una sola visita (linea di riferimento). Laddove le visite ricorrenti in ospedale per le scansioni TC di sorveglianza vengono effettuate per un periodo più lungo, verranno raccolti fino a 3 campioni di sangue in totale con un minimo di 21 giorni tra ogni raccolta di campioni di ricerca o un intervento di trattamento. Ciò consentirà di considerare l'evoluzione del segnale del biomarcatore in questione come determinante della presenza o dell'assenza del cancro (usando la logica che un dato segnale è probabile che aumenti insieme alla crescita del tumore e quindi sia più facile da rilevare rispetto ai campioni di pazienti senza malignità ).

Tutti i partecipanti sono liberi di recedere in qualsiasi momento dal trattamento protocollare senza indicarne i motivi e senza pregiudicare ulteriori trattamenti. Il paziente può richiedere che gli eventuali campioni rimanenti donati vengano distrutti. Tutti i membri del team di ricerca delegato garantiranno che la riservatezza del paziente sia mantenuta in conformità con il Data Protection Act 2018 del Regno Unito e il regolamento generale sulla protezione dei dati

Campioni dei pazienti, acquisizione ed elaborazione

Il manuale di laboratorio fornirà ulteriori dettagli sulla raccolta, l'elaborazione e la conservazione dei campioni.

Studio fuori sede

Un gruppo direttivo di sperimentazione (TSG) si riunirà regolarmente per fornire una supervisione generale dello studio e una guida clinica o scientifica, in particolare per considerazioni accademiche/di ricerca.

Inoltre, un Trial Management Group (TMG) si incontrerà trimestralmente per discutere il reclutamento dei pazienti, la raccolta dei dati, la gestione dei dati, l'analisi dei dati, la segnalazione di eventi avversi e la gestione del cambiamento. I verbali di queste riunioni saranno resi disponibili e un'agenda continua metterà in evidenza eventuali azioni o preoccupazioni in corso.

Inoltre, il team di gestione della sperimentazione fornirà supporto quotidiano per l'amministrazione della sperimentazione, comprese tutte le norme e i regolamenti relativi agli studi di ricerca nel Regno Unito. Ciò include: quadro politico del Regno Unito per la ricerca sanitaria e sociale, legge sulla protezione dei dati 2018 e regolamenti generali sulla protezione dei dati del Regno Unito

Analisi dei dati e considerazioni statistiche

L'orientamento statistico e la supervisione della progettazione dello studio saranno forniti da RM-ICR sotto la guida dell'IC e Lead Statistician/Data Scientist e saranno intrapresi in collaborazione con le istituzioni partner accademiche citate nel protocollo ± il supporto di altri centri accademici. Saranno in vigore accordi di condivisione dei dati in ogni caso. Un piano completo di analisi dei dati sarà assemblato e ratificato dal gruppo direttivo di sperimentazione alla sua creazione e su ogni successiva modifica.

Analisi dei dati clinici

L'analisi principale, compresi i valori dei dati clinici, sarà descrittiva e sarà focalizzata per informare futuri studi prospettici. Per le variabili continue, verranno presentate la media e la deviazione standard, insieme alla differenza media tra i gruppi e all'intervallo di confidenza al 95%. Per gli esiti binari, verranno presentate la percentuale e la frequenza dei pazienti nella categoria di esito di interesse. Quando necessario, verranno riportati i coefficienti di correlazione intracluster, insieme all'intervallo di confidenza al 95%. Ove appropriato, verranno presentati i valori p.

Le caratteristiche di base, raccolte al momento dell'inizio dello studio, forniranno una panoramica della popolazione dello studio, sia a livello di RDC che di sito. Si prevede che i pazienti possano differire in base al RDC in cui vengono reclutati e descritti con statistiche riassuntive che includono l'indice del punteggio di deprivazione multipla per il codice postale RDC, la percentuale di pazienti con comorbidità e il tipo di cancro. A livello di singolo paziente, le variabili possono includere sesso, età alla raccolta dei dati al basale, valori individuali dell'indice di deprivazione multipla (IMD), misure al basale di tutte le misurazioni fisiologiche, comorbilità. Le caratteristiche di base saranno riassunte come media, deviazione standard e intervallo per variabili continue, approssimativamente simmetriche; mediane, intervallo interquartile e intervallo per variabili continue e asimmetriche; frequenze/percentuali di pazienti/RDC in ogni categoria per variabili categoriali.

Analisi dei dati di laboratorio

L'analisi dei dati di laboratorio spetterà in prima istanza alla guida clinica e scientifica di ciascun pacchetto di lavoro con ulteriori dettagli forniti nel manuale di laboratorio e nei protocolli di laboratorio locali. I test forniranno una lettura per ciascun paziente che verrà valutato utilizzando l'analisi della curva caratteristica operativa del ricevitore rispetto a ciascun endpoint. In primo luogo, questo verrà eseguito utilizzando un singolo parametro biologico per il cancro rispetto al non cancro, o molto probabilmente sottotipo di cancro, e quindi in combinazione con altri endpoint clinici e di laboratorio come firma multiparametrica per gli stessi endpoint delineati nel protocollo.