RDC-Biomarker-Studie

Hintergrund

Die vorgeschlagene Forschung wird sich auf Rapid Diagnostic Centers (RDCs) konzentrieren, die bereits an mehreren Standorten in England eingerichtet sind. Seit 2019–2020 haben RDCs mit der landesweiten Einführung in allen Krebsallianzen begonnen. Sie sind ein zentraler Zugangspunkt für die Krebsdiagnostik, um eine personalisierte und schnelle Diagnose von Patienten mit unspezifischen, aber besorgniserregenden Krebssymptomen (NSCS) zu ermöglichen.

Bei Krebspatienten mit NSCS dauert es in der Regel länger, bis sie in die Grundversorgung überwiesen werden, und die Erkrankung ist nach der Diagnose weiter fortgeschritten, dennoch leiden etwa 50 % der Krebspatienten an NSCS. Diese Patienten werden von den bestehenden Krebsübertragungswegen schlecht versorgt, die umständlich sein können, wenn kein klares Symptommuster vorliegt.

Die Ziele von RDCs sind:

• Unterstützen Sie eine frühere und schnellere Krebsdiagnose
• Schaffen Sie eine höhere Kapazität durch effizientere Diagnosewege
• Bieten Sie Patienten ein besseres, personalisiertes Diagnoseerlebnis
• Reduzieren Sie ungerechtfertigte Unterschiede bei der Überweisung, dem Zugang zu und der Zuverlässigkeit relevanter Diagnosetests

RDCs-Einschränkungen

Obwohl angenommen wird, dass Patienten, die in RDCs behandelt werden, eine schnellere Diagnose und Behandlung erhalten, ist immer noch sehr wenig darüber bekannt, wie sich ihre vagen Symptome im Laufe der Zeit entwickelten und wie diese mit den zugrunde liegenden Gesundheitszuständen, der Diagnose, den Gesundheitsergebnissen und der Wirksamkeit der RDCs zusammenhängen.

Die meisten RDC-Patienten werden keinen Krebs haben. Daher ist eine genaue und schnelle Triage von entscheidender Bedeutung und hängt von verbesserten Methoden zur Risikostratifizierung und Krebserkennung ab. Es besteht sowohl ein erheblicher Bedarf als auch eine Möglichkeit, quantitative Forschung in RDCs zu integrieren, um neuartige diagnostische Tests und Risikobewertungen auf der Grundlage dieser einzigartigen Patientenpopulation zu entwickeln und zu validieren. Diese Patienten repräsentieren beide eine Primärversorgungsgemeinschaft, aber die erhöhte Krebsprävalenz innerhalb der RDCs könnte genutzt werden, um eine effizientere Entwicklung von Biomarkern zu ermöglichen.

Begründung

Die Entwicklung von Wegen zur Straffung der Versorgung in dieser Bevölkerungsgruppe ist nicht nur deshalb wichtig, weil eine rechtzeitige Erkennung und Behandlung wichtig ist, sondern die meisten Patienten in diesen Wegen, sowohl mit als auch ohne Krebs, stammen mit größerer Wahrscheinlichkeit aus benachteiligten Verhältnissen oder neigen dazu, sich weniger mit ihnen zu beschäftigen Gesundheitsversorgung. Die Implementierungsspezifikation des NHS England unterstreicht die Notwendigkeit für RDCs, bei ihrer Einführung gesundheitliche Ungleichheiten anzugehen. Diese Studie wird es uns ermöglichen, einen Stichprobensatz und eine Datenbank zu erstellen, um das Potenzial für Folgendes zu untersuchen:

i) Hochrisikogruppen in RDC-Populationen zu entdecken und ii) krebsspezifische Signale in Symptomprofildaten zu erkennen; routinemäßige klinische und bildgebende Daten; sowie Blut- und Nicht-Blut-Biomarker-Tools.

Die Hauptziele konzentrieren sich auf die Verwendung deskriptiver Analysen, um Folgendes zu identifizieren:

1. Die Anzahl und klinischen Merkmale gutartiger versus bösartiger Diagnosen
2. Die Anzahl und klinischen Merkmale von Krebssubtypen (z. B. (Lunge vs. Eierstockkrebs oder anderer Krebs) Die Hauptziele konzentrieren sich auch auf die Beschreibung, wie die Variabilität zwischen Teilnehmern mithilfe molekularer Methoden Krebs von gutartiger Pathologie abgrenzen kann; Keimbahnrisiko, Symptomprofilierung; und klinische Daten aus jedem der vier Hauptarbeitspakete, unabhängig oder in Kombination unter Verwendung einer KI-basierten multiparametrischen Analyse dieser Merkmale: Deskriptive Analysen liefern Machbarkeitsdaten für die Entwicklung und Validierung von Modellen unter Verwendung von i) peripherem Blut und Nichtblut (z. B. Atem und Speichel) molekulare Signaturen, die zwischen Krebs und gutartigen Pathologien unterscheiden können.

ii) „Symptom“-Signaturen des Patienten, die zwischen Krebs und gutartiger Pathologie abgrenzen.

iii) Signatur digitaler Gesundheitsakten aus routinemäßig erfassten klinischen elektronischen Gesundheitsakten (EHR) und/oder Bildgebungsdaten und/oder dem „Standard“-RDC-Datensatz, der zwischen Krebs und gutartiger Pathologie abgrenzt.

iv) Instrumente zur Risikostratifizierung (z. B. epidemiologische und genetische/PRS), die Aufschluss über das Krebsrisiko bei RDC-Teilnehmern und in der Grundversorgung geben.

Patientenauswahl

Insgesamt erwarten wir eine anfängliche Stichprobengröße von 1000 Patienten, die mehrere explorative Analysen und eine einfache Modellentwicklung/-validierung (in unterschiedlichen Datensätzen) im Rahmen eines Beobachtungsplattform-Studiendesigns ermöglichen wird. Die Zielrekrutierung wird durch die Trial Steering Group (TSG) erhöht, wenn neue relevante Tests identifiziert werden und eine erweiterte Finanzierung gesichert ist. Dies wird durch frühere Arbeiten gestützt, die darauf hindeuten, dass 1000 Patienten mehr als ausreichen, um mögliche Biomarker für weitere Studien zu identifizieren. Es handelt sich dabei um einen pragmatischen Ansatz und nicht um das Ergebnis von Leistungsberechnungen. Ein angestrebtes Ziel besteht darin, dass 75 % der Krebsfälle eine histologische Bestätigung erhalten, d Zeitpunkt des Abschlusses der ersten Untersuchungen oder eines Zeitraums der klinischen Überwachung (nicht länger als 12 Monate der Überwachung nach Abschluss des ersten Diagnosepfads).

Der örtliche Principal Investigator (PI) oder Mitglieder des delegierten klinischen Pflegeteams bei teilnehmenden Trusts (z. B. Beratende Ärzte, Pflegefachkräfte, klinische Kollegen oder Verwaltungspersonal) identifizieren geeignete Patienten über RDC-Kliniktermine, RDC-Listen für multidisziplinäre Teams (MDT) oder durch RDC-Dienstbewertungen, unterstützt bei Bedarf durch klinische Informatikansätze (z. B. strukturierte Suchanfragen in der Sprache) oder ein lokales Forschungsteam.

Wir gehen davon aus, dass jedes teilnehmende Krankenhaus etwa 20–50 neue RDC-Patienten pro Woche aufnehmen wird. Daher gehen wir davon aus, dass wir aus einer kleinen Anzahl von RDCs eine große Anzahl von Patienten rekrutieren können. Diese Schätzung kann sich angesichts der Anzahl der teilnehmenden Standorte sowie der sich entwickelnden Art der Nutzung von RDCs ändern, insbesondere angesichts der Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die Krebsdiagnose. Die Rekrutierung erfolgt nacheinander in der Reihenfolge, in der die Patienten in den jeweiligen RDCs behandelt werden. Die Zuweisung der Teilnehmer zu einem bestimmten Probentyp/Assay erfolgt pragmatisch auf der Grundlage der Standortgeographie/Kapazität des RDC, bei dem der Patient rekrutiert wird.

Studiendauer

Die Studie endet, wenn für alle Teilnehmer vollständige Ergebnis- oder Überwachungsdaten vorliegen, oder nach 12 Monaten nach der Rekrutierung ± Abschluss der klinischen Beurteilung des letzten Patienten, je nachdem, was früher eintritt. Diese Dauer ist notwendig, um die Bestätigung der Diagnose oder die Stabilität nach der Entlassung und damit die Grundwahrheit sicherzustellen. Es wird erwartet, dass die Rekrutierung innerhalb von zwei Jahren abgeschlossen sein wird. Patientendaten und Proben werden insgesamt zehn Jahre lang gespeichert. Die zehnjährige Speicherdauer ist notwendig, damit wir fortschrittlichere Labor- und Datenanalysetechniken nutzen können, die mit der Weiterentwicklung der Technologie möglicherweise verfügbar werden. Neuere Ansätze erfordern möglicherweise sehr große Datensätze, und dieser Zeitrahmen würde eine Protokolländerung zur Erweiterung unserer Daten und die Durchführung weiterer Forschungen im Zuge der Weiterentwicklung des Fachgebiets ermöglichen. Nach Abschluss der Studie werden wir eine Forschungsdatenbank für zukünftige Arbeiten aufbauen und Patientendaten für insgesamt zehn Jahre speichern.

Die Bewertung der Qualität und Integrität der Bilddaten sowie der Eignung von Forschungsproben für die Laboranalyse erfolgt gleichzeitig mit der Patientenrekrutierung/dem Probeneingang und wird danach fortgesetzt. Die Analyse wird in der Regel bei Patienten mit bestätigter Grundwahrheit durch Biopsie oder ausreichender klinischer Überwachung durchgeführt, wenn sie gutartig sind, z. B. 12 Monate (siehe oben), aber auf nach diesem Zeitraum durchgeführte Scans kann zugegriffen werden, wenn in Zukunft relevante Daten verfügbar werden.

Anmeldung und Einwilligung

Die Aufnahme des Patienten in die Studie erfolgt, sobald die Einwilligung eingeholt wurde und die Zulassungskriterien erfüllt sind. Jedem Patienten wird eine Versuchsnummer zur Identifizierung von Forschungsproben zugewiesen.

In den meisten Fällen spenden Patienten bei einem Besuch (Baseline) eine Blutprobe. Wenn über einen längeren Zeitraum wiederkehrende Besuche im Krankenhaus zur Überwachung von CT-Scans durchgeführt werden, werden insgesamt bis zu 3 Blutproben entnommen, wobei zwischen jeder Forschungsprobenentnahme oder einem Behandlungseingriff mindestens 21 Tage liegen müssen. Dies ermöglicht die Berücksichtigung der Entwicklung des betreffenden Biomarkersignals als Determinante für das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Krebs (unter Verwendung der Logik, dass ein bestimmtes Signal wahrscheinlich mit dem Tumorwachstum zunimmt und daher im Vergleich zu Proben von Patienten ohne Malignität leichter zu erkennen ist). ).

Allen Teilnehmern steht es frei, jederzeit ohne Angabe von Gründen und unbeschadet der weiteren Behandlung von der Protokollbehandlung zurückzutreten. Der Patient kann verlangen, dass die restlichen gespendeten Proben vernichtet werden. Alle Mitglieder des delegierten Forschungsteams stellen sicher, dass die Vertraulichkeit der Patienten gemäß dem britischen Datenschutzgesetz 2018 und der Datenschutz-Grundverordnung gewahrt bleibt

Patientenproben, Erfassung und Verarbeitung

Das Laborhandbuch enthält weitere Einzelheiten zur Entnahme, Verarbeitung und Lagerung von Proben.

Oversite studieren

Eine Trial Steering Group (TSG) trifft sich regelmäßig, um die allgemeine Studienaufsicht und die klinische oder wissenschaftliche Steuerung zu übernehmen – insbesondere bei akademischen/wissenschaftlichen Überlegungen.

Darüber hinaus wird sich vierteljährlich eine Trial Management Group (TMG) treffen, um Patientenrekrutierung, Datenerfassung, Datenverwaltung, Datenanalyse, Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse und Änderungsmanagement zu besprechen. Die Protokolle dieser Sitzungen werden zur Verfügung gestellt und eine fortlaufende Tagesordnung wird alle laufenden Maßnahmen oder Bedenken hervorheben.

Darüber hinaus bietet das Studienmanagementteam tägliche Unterstützung bei der Studienverwaltung, einschließlich aller Regeln und Vorschriften für Forschungsstudien im Vereinigten Königreich. Dazu gehören: UK Policy Framework for Health and Social Care Research, Data Protection Act 2018 und UK General Data Protection Regulations

Datenanalyse und statistische Überlegungen

Statistische Beratung und Überwachung des Studiendesigns werden von RM-ICR unter der Leitung des CI und des leitenden Statistikers/Datenwissenschaftlers bereitgestellt und in Zusammenarbeit mit im Protokoll genannten akademischen Partnerinstitutionen durchgeführt – Unterstützung durch andere akademische Zentren. Es bestehen jeweils Vereinbarungen zur Datenweitergabe. Ein vollständiger Datenanalyseplan wird von der Trial Steering Group bei seiner Erstellung und bei jeder späteren Änderung zusammengestellt und ratifiziert.

Klinische Datenanalyse

Die Hauptanalyse, einschließlich der Werte klinischer Daten, wird deskriptiv sein und darauf ausgerichtet sein, künftige prospektive Studien zu informieren. Für kontinuierliche Variablen werden der Mittelwert und die Standardabweichung zusammen mit der mittleren Differenz zwischen den Gruppen und dem 95 %-Konfidenzintervall dargestellt. Bei binären Ergebnissen werden der Prozentsatz und die Häufigkeit der Patienten in der interessierenden Ergebniskategorie dargestellt. Bei Bedarf werden Intracluster-Korrelationskoeffizienten zusammen mit einem 95 %-Konfidenzintervall gemeldet. Gegebenenfalls werden p-Werte angegeben.

Die zum Zeitpunkt des Beginns der Studie erfassten Basismerkmale bieten einen Überblick über die Studienpopulation, sowohl auf RDC- als auch auf Standortebene. Es wird erwartet, dass sich die Patienten unterscheiden können, je nachdem, in welchem ​​RDC sie rekrutiert und mit zusammenfassenden Statistiken beschrieben werden, einschließlich des Index des Multiple-Deprivation-Scores für die RDC-Postleitzahl, des Prozentsatzes der Patienten mit Komorbiditäten und der Krebsart. Auf der Ebene des einzelnen Patienten können Variablen das Geschlecht, das Alter bei der Datenerhebung zu Studienbeginn, individuelle IMD-Werte (Index of Multiple Deprivation), Ausgangswerte aller physiologischen Messungen und Komorbidität umfassen. Die Basismerkmale werden als Mittelwert, Standardabweichung und Bereich für kontinuierliche, annähernd symmetrische Variablen zusammengefasst. Mediane, Interquartilbereich und Bereich für kontinuierliche, verzerrte Variablen; Häufigkeiten/Prozentsätze der Patienten/RDC in jeder Kategorie für kategoriale Variablen.

Labordatenanalyse

Die Analyse der Labordaten obliegt in erster Linie dem klinischen und wissenschaftlichen Leiter jedes Arbeitspakets. Weitere Einzelheiten sind im Laborhandbuch und in den lokalen Laborprotokollen enthalten. Die Tests liefern einen Messwert für jeden Patienten, der mithilfe einer Analyse der Betriebskennlinie des Empfängers für jeden Endpunkt bewertet wird. Dies wird zunächst unter Verwendung eines einzigen biologischen Parameters für Krebs im Vergleich zu Nicht-Krebs oder höchstwahrscheinlich einem Krebs-Subtyp durchgeführt und dann in Kombination mit anderen Labor- und klinischen Endpunkten als multiparametrische Signatur für dieselben Endpunkte, wie im Protokoll beschrieben.