Исследование биомаркеров RDC

Фон

Предлагаемое исследование будет сосредоточено на Центрах быстрой диагностики (RDC), уже созданных в нескольких местах в Англии. С 2019–2020 годов RDC начали внедряться на национальном уровне во всех альянсах по борьбе с раком. Они представляют собой единую точку доступа к диагностике рака, позволяющую персонализировать и быстро диагностировать пациентов с неспецифическими, но тревожными симптомами рака (NSCS).

Онкологические больные с NSCS обычно имеют более длительный интервал между обращением за первичной медицинской помощью до направления и имеют более поздние стадии заболевания после постановки диагноза, однако примерно 50% онкологических больных имеют NSCS. Эти пациенты плохо обслуживаются существующими путями направления к специалистам по раку, которые могут быть окольными, если отсутствует четкая картина симптомов.

Цели RDC заключаются в следующем:

• Поддержка более ранней и быстрой диагностики рака
• Повышение пропускной способности за счет более эффективных путей диагностики
• Обеспечьте лучший, персонализированный диагностический опыт для пациентов
• Сокращение неоправданных различий в направлении, доступе и надежности соответствующих диагностических тестов.

Ограничения RDC

Хотя предполагается, что пациенты, наблюдаемые в RDC, получают более быструю диагностику и лечение, все еще очень мало известно о том, как их неопределенные симптомы развивались с течением времени и как они связаны с основными состояниями здоровья, диагнозом, результатами для здоровья и эффективностью RDC.

У большинства пациентов с RDC не будет рака. Таким образом, точная и быстрая сортировка будет иметь важное значение и зависит от усовершенствованных методов стратификации риска и выявления рака. Существует как острая потребность, так и возможность интегрировать количественные исследования в RDC для разработки и проверки новых диагностических тестов и оценок риска, основанных на этой уникальной популяции пациентов. Эти пациенты представляют сообщество первичной медико-санитарной помощи, но повышенная распространенность рака в RDC может быть использована для облегчения более эффективной разработки биомаркеров.

Обоснование

Разработка способов рационализации ухода за этой группой населения важна не только из-за важности своевременного выявления и лечения, но и потому, что большинство пациентов, находящихся на этих путях, как с онкологическими заболеваниями, так и без них, с большей вероятностью будут из более неблагополучных семей или склонны к меньшей вовлеченности в обеспечение здравоохранения. Спецификация реализации от NHS England подчеркивает необходимость того, чтобы RDC устраняли неравенство в отношении здоровья при развертывании. Это исследование позволит нам создать набор образцов и базу данных для изучения возможности:

i) обнаруживать группы высокого риска в популяциях RDC и ii) обнаруживать специфические для рака сигналы в данных профиля симптомов; рутинные клинические данные и данные визуализации; и инструменты биомаркеров крови и не крови.

Основные цели сосредоточены на использовании описательного анализа, чтобы определить следующее:

1. Количество и клинические признаки доброкачественных и злокачественных диагнозов
2. Количество и клинические признаки подтипов рака (например, легкого против рака яичников или другого рака) Основные цели также сосредоточены на описании того, как вариабельность между участниками может очертить рак по сравнению с доброкачественной патологией с использованием молекулярных методов; зародышевый риск, профилирование симптомов; и клинические данные из каждого из четырех основных рабочих пакетов, независимо или в сочетании с использованием многопараметрического анализа этих признаков на основе ИИ: описательный анализ предоставит данные о возможности разработки и проверки моделей с использованием i) периферической крови и некрови (например дыхание и слюна) молекулярные сигнатуры, которые могут отличить рак от доброкачественной патологии.

ii) Сигнатуры «симптомов» пациента, разграничивающие рак и доброкачественную патологию.

iii) Подпись цифровой медицинской карты из регулярно собираемых электронных медицинских карт (EHR) и/или данных визуализации и/или «стандартного» набора данных RDC, которые разграничивают рак и доброкачественную патологию.

iv) Инструменты стратификации риска (например, эпидемиологические и генетические/PRS), которые информируют о риске рака у участников RDC и первичной медико-санитарной помощи.

Отбор пациентов

В целом, мы ожидаем, что первоначальный размер выборки составит 1000 пациентов, что позволит провести несколько поисковых анализов и простую разработку/проверку модели (в отдельных наборах данных) в рамках проекта исследования на платформе наблюдения. Целевой набор будет увеличен Руководящей группой испытаний (TSG), если будут определены новые соответствующие анализы и обеспечено расширенное финансирование. Это подтверждается предыдущей работой, которая предполагает, что 1000 пациентов более чем достаточно для определения биомаркеров-кандидатов для дальнейших исследований, это прагматичный подход, а не результат расчетов мощности. Целевая цель будет состоять в том, чтобы 75% случаев рака имели гистологическое подтверждение, т. е. наземную истину окончательного диагноза, чтобы повысить точность диагностики и надежность для любого будущего использования гистопатологических данных. Набранные пациенты будут исключены из анализа, если наземная истина не может быть установлена ​​лабораторией. время завершения первоначальных исследований или период клинического наблюдения (не превышающий 12 месяцев наблюдения после завершения первоначального диагностического пути).

Местный главный исследователь (PI) или члены делегированной бригады клинической помощи в участвующих фондах (например, Врачи-консультанты, медсестры-специалисты, клинические стипендиаты или административный персонал) будут определять подходящих пациентов с помощью назначений в клинику RDC, списков многопрофильных групп RDC (MDT) или оценок услуг RDC, при необходимости поддерживаемых подходами клинической информатики (например, структурированный поиск на языке запросов) или местная исследовательская группа.

По нашим оценкам, каждая участвующая больница будет принимать примерно 20–50 новых пациентов RDC в неделю, поэтому мы ожидаем, что сможем набрать большое количество пациентов из небольшого числа RDC. Эта оценка может меняться с учетом количества участвующих центров, а также меняющегося характера использования RDC, особенно с учетом влияния пандемии COVID-19 на диагностику рака. Набор будет осуществляться последовательно в порядке поступления пациентов в каждый соответствующий RDC. Распределение участников по определенному типу пробы/теста будет прагматичным в зависимости от географии учреждения/возможностей RDC, в котором набирается пациент.

Продолжительность исследования

Исследование завершится, когда будут доступны полные результаты или данные наблюдения для всех участников, или по истечении 12 месяцев после набора ± завершение клинической оценки последнего пациента, в зависимости от того, что произойдет раньше. Эта продолжительность необходима для подтверждения диагноза или стабильности после выписки и, следовательно, для достоверности. Ожидается, что набор будет завершен в течение двух лет. Данные пациентов и образцы будут храниться в общей сложности десять лет. Десятилетний срок хранения необходим для того, чтобы мы могли использовать более совершенные лабораторные методы и методы анализа данных, которые могут стать доступными с развитием технологий. Для новых подходов могут потребоваться очень большие наборы данных, и этот срок позволит внести поправку в протокол для расширения наших данных и проведения дальнейших исследований по мере развития области. По завершении исследования мы создадим исследовательскую базу данных для будущей работы и будем хранить данные пациентов в течение десяти лет.

Оценка качества и целостности данных визуализации, а также пригодности исследовательских образцов для лабораторного анализа будет проводиться одновременно с набором пациентов/получением образцов и после этого будет продолжаться. Анализ, как правило, проводится у пациентов с подтвержденной биопсией или достаточным клиническим наблюдением, если опухоль доброкачественная, например. 12 месяцев (см. выше), но сканы, выполненные после этого периода, могут быть доступны, если будут доступны соответствующие данные в будущем.

Регистрация и согласие

Включение пациента в исследование произойдет после получения согласия и соблюдения критериев приемлемости. Каждому пациенту будет присвоен пробный номер для идентификационных исследовательских образцов.

В большинстве случаев пациенты сдают образец крови за одно посещение (исходный уровень). Если повторные визиты в больницу для контрольной компьютерной томографии проводятся в течение более длительного периода, то в общей сложности будет взято до 3 образцов крови с интервалом не менее 21 дня между каждым взятием образца для исследования или лечебным вмешательством. Это позволит рассмотреть эволюцию рассматриваемого сигнала биомаркера как детерминант наличия или отсутствия рака (используя логику, согласно которой данный сигнал, вероятно, будет увеличиваться по мере роста опухоли и, следовательно, его будет легче обнаружить по сравнению с образцами от пациентов без злокачественных новообразований). ).

Все участники могут в любой момент выйти из протокола лечения без объяснения причин и без ущерба для дальнейшего лечения. Пациент может потребовать, чтобы все оставшиеся пожертвованные образцы были уничтожены. Все члены делегированной исследовательской группы будут обеспечивать соблюдение конфиденциальности пациентов в соответствии с Законом Великобритании о защите данных 2018 года и Общим регламентом защиты данных.

Образцы пациентов, получение и обработка

Лабораторное руководство содержит дополнительные сведения о сборе, обработке и хранении образцов.

Исследование за границей

Группа управления испытаниями (TSG) будет встречаться на регулярной основе для обеспечения общего надзора за исследованием и клинического или научного руководства, особенно по академическим/исследовательским соображениям.

Кроме того, Группа управления испытаниями (TMG) будет собираться ежеквартально для обсуждения набора пациентов, сбора данных, управления данными, анализа данных, отчетности о нежелательных явлениях и управления изменениями. Протоколы этих совещаний будут доступны, а в скользящей повестке дня будут освещаться любые текущие действия или проблемы.

Кроме того, команда управления исследованием будет оказывать повседневную поддержку в проведении исследования, включая соблюдение всех правил и положений, касающихся исследований в Великобритании. Сюда входят: Рамочная политика Великобритании в области исследований в области здравоохранения и социального обеспечения, Закон о защите данных 2018 г. и Общие правила защиты данных Великобритании.

Анализ данных и статистические соображения

Статистическое руководство и надзор за дизайном исследования будут обеспечиваться RM-ICR под руководством CI и ведущего статистика/ученого по данным и будут осуществляться в партнерстве с академическими учреждениями-партнерами, указанными в протоколе, при поддержке других академических центров. Соглашения об обмене данными будут действовать в каждом случае. Полный План анализа данных будет составлен и утвержден Руководящей группой исследования при его создании и при любых последующих изменениях.

Анализ клинических данных

Основной анализ, включая значения клинических данных, будет описательным и будет направлен на информирование будущих проспективных исследований. Для непрерывных переменных будут представлены среднее значение и стандартное отклонение вместе со средней разницей между группами и 95% доверительным интервалом. Для бинарных исходов будут представлены процент и частота пациентов в интересующей категории исхода. При необходимости сообщаются коэффициенты внутрикластерной корреляции вместе с доверительным интервалом 95%. Там, где это уместно, будут представлены p-значения.

Исходные характеристики, собранные во время начала исследования, позволят получить общее представление об изучаемой популяции как на уровне RDC, так и на уровне объекта. Ожидается, что пациенты могут различаться в зависимости от того, в какой RDC они были набраны и описаны со сводной статистикой, включая индекс множественной депривации для почтового индекса RDC, процент пациентов с сопутствующими заболеваниями и тип рака. На уровне отдельного пациента переменные могут включать пол, возраст на момент сбора исходных данных, индивидуальные значения индекса множественной депривации (IMD), исходные показатели всех физиологических показателей, сопутствующую патологию. Исходные характеристики будут суммированы как среднее значение, стандартное отклонение и диапазон для непрерывных, приблизительно симметричных переменных; медианы, межквартильный диапазон и диапазон для непрерывных искаженных переменных; частота/процент пациентов/RDC в каждой категории для категориальных переменных.

Анализ лабораторных данных

Анализ лабораторных данных будет в первую очередь возложен на клиническое и научное руководство для каждого рабочего пакета, а дальнейшие подробности приведены в лабораторном руководстве и местных лабораторных протоколах. Анализы будут давать показания для каждого пациента, которые будут оцениваться с использованием анализа кривой рабочих характеристик приемника по каждой конечной точке. Во-первых, это будет выполнено с использованием одного биологического параметра для рака по сравнению с нераковым или наиболее вероятным подтипом рака, а затем в сочетании с другими лабораторными и клиническими конечными точками в качестве многопараметрической сигнатуры для тех же конечных точек, как указано в протоколе.