RDC Biomarker Study

Pozadí

Navrhovaný výzkum se zaměří na centra rychlé diagnostiky (RDC), která již byla zřízena na více místech v Anglii. Od roku 2019–2020 se RDC začaly zavádět na národní úrovni napříč všemi aliancemi proti rakovině. Jsou jediným přístupovým bodem pro diagnostiku rakoviny, který umožňuje personalizovanou a rychlou diagnostiku pacientů s nespecifickými, ale souvisejícími příznaky rakoviny (NSCS).

Pacienti s rakovinou s NSCS mají typicky delší interval v primární péči do odeslání a mají pokročilejší onemocnění, jakmile je stanovena diagnóza, přesto přibližně 50 % pacientů s rakovinou má NSCS. Těmto pacientům nedostatečně slouží stávající cesty doporučování rakoviny, které mohou být zdlouhavé, pokud není přítomen jasný vzorec příznaků.

Cíle RDC jsou:

• Podporujte včasnější a rychlejší diagnostiku rakoviny
• Vytvořte zvýšenou kapacitu prostřednictvím účinnějších diagnostických cest
• Poskytněte pacientům lepší, personalizovanou diagnostiku
• Snížit neoprávněné rozdíly v doporučení, přístupu k příslušným diagnostickým testům a ve spolehlivosti příslušných diagnostických testů

Omezení RDC

I když se předpokládá, že pacienti v RDC dostanou rychlejší diagnostiku a léčbu, stále je velmi málo známo o tom, jak se jejich nejasné příznaky vyvíjely v průběhu času a jak jsou spojeny se základními zdravotními stavy, diagnózou, zdravotními výsledky a účinností RDC.

Většina pacientů s RDC nebude mít rakovinu. Proto bude nezbytné přesné a rychlé třídění a bude záviset na zlepšených metodách stratifikace rizika a detekce rakoviny. Existuje významná potřeba i příležitost integrovat kvantitativní výzkum do RDC za účelem vývoje a validace nových diagnostických testů a rizikových skóre na základě této jedinečné populace pacientů. Tito pacienti oba představují komunitu primární péče, ale obohacená prevalence rakoviny v RDC by mohla být využita k usnadnění efektivnějšího vývoje biomarkerů.

Odůvodnění

Rozvoj cest ke zefektivnění péče v této skupině populace je důležitý nejen kvůli důležitosti včasného odhalení a léčby, ale většina pacientů v těchto cestách, jak s rakovinou, tak bez ní, s větší pravděpodobností pocházejí ze znevýhodněného prostředí nebo mají sklon k tomu, že se s ní budou méně zapojovat. poskytování zdravotní péče. Specifikace implementace od NHS England zdůrazňuje potřebu RDC řešit nerovnosti v oblasti zdraví při jejich zavádění. Tato studie nám umožní vytvořit vzorovou sadu a databázi, abychom prozkoumali potenciál:

i) objevovat vysoce rizikové skupiny v populacích RDC a ii) detekovat signály specifické pro rakovinu v datech profilování příznaků; rutinní klinická a zobrazovací data; a krevní a nekrvavé nástroje biomarkerů.

Primární cíle se zaměřují na použití deskriptivní analýzy k identifikaci následujících:

1. Počet a klinické znaky benigních versus maligních diagnóz
2. Počet a klinické rysy podtypů rakoviny (např. plic vs. rakovina vaječníků nebo jiná rakovina) Primární cíle se také zaměřují na popis toho, jak může variabilita mezi účastníky vymezit rakovinu versus benigní patologii pomocí molekulárních; zárodečné riziko, profilování příznaků; a klinická data z každého ze čtyř hlavních pracovních balíčků, nezávisle nebo v kombinaci s použitím multiparametrické analýzy těchto vlastností na bázi umělé inteligence: Popisné analýzy poskytnou údaje o proveditelnosti pro vývoj a ověření modelů využívajících i) periferní krev a nekrevní (např. dech a sliny) molekulární podpisy, které mohou vymezit mezi rakovinou a benigní patologií.

ii) Signatury „symptomů“ pacienta vymezující mezi rakovinou a benigní patologií.

iii) Podpis digitálního zdravotního záznamu z rutinně sbíraných klinických elektronických zdravotních záznamů (EHR) a/nebo zobrazovacích dat a/nebo „standardního“ souboru dat RDC, který vymezuje mezi rakovinou a benigní patologií.

iv) Nástroje pro stratifikaci rizika (např. epidemiologické a genetické/PRS), které informují o riziku rakoviny u účastníků RDC a primární péče.

Výběr pacienta

Celkově očekáváme počáteční velikost vzorku 1 000 pacientů, která umožní několik průzkumných analýz a jednoduchý vývoj/validaci modelu (v různých souborech dat) v rámci návrhu studie na pozorovací platformě. Cílový nábor zvýší Trial Steering Group (TSG), pokud budou identifikovány nové relevantní testy a bude zajištěno rozšířené financování. To je podpořeno předchozí prací, která naznačuje, že 1000 pacientů je více než dostatečné k identifikaci kandidátských biomarkerů pro další studie, jedná se o pragmatický přístup a není výsledkem výpočtů síly. Cílovým cílem bude, aby 75 % případů rakoviny mělo histologické potvrzení, tj. základní pravdivost konečné diagnózy, což by pomohlo zvýšit diagnostickou přesnost a spolehlivost pro jakékoli budoucí použití histopatologických dat. Pacienti budou z analýzy odstraněni, pokud základní pravdu nebude možné stanovit čas dokončení počátečních vyšetření nebo období klinického sledování (nesmí překročit 12 měsíců sledování po dokončení počáteční diagnostické cesty).

Místní hlavní zkoušející (PI) nebo členové delegovaného týmu klinické péče v zúčastněných trustech (např. Konzultující lékaři, specialisté na zdravotní sestry, kliničtí kolegové nebo administrátoři) identifikují vhodné pacienty prostřednictvím schůzek na klinikách RDC, seznamů RDC multidisciplinárních týmů (MDT) nebo hodnocením služeb RDC, v případě potřeby podpořenými přístupy klinické informatiky (např. strukturované vyhledávání v dotazovacím jazyce) nebo místní výzkumný tým.

Odhadujeme, že každá zúčastněná nemocnice přijme přibližně 20–50 nových pacientů s RDC týdně, takže očekáváme, že bychom mohli získat velké množství pacientů z malého počtu RDC. Tento odhad se může vyvíjet s ohledem na počet zúčastněných míst a také na vyvíjející se povahu toho, jak jsou RDC využívány, zejména s ohledem na dopad pandemie COVID-19 na diagnostiku rakoviny. Nábor bude následovat v pořadí, v jakém jsou pacienti viděni v každé příslušné RDC. Přidělení účastníků do konkrétního typu vzorku/testu bude pragmatické na základě geografické polohy/schopnosti RDC, kde je pacient přijímán.

Délka studia

Studie bude ukončena, jakmile budou k dispozici kompletní údaje o výsledcích nebo sledování pro všechny účastníky, nebo po 12 měsících po náboru ± dokončení klinického hodnocení posledního pacienta, podle toho, co nastane dříve. Tato doba je nezbytná pro zajištění potvrzení diagnózy, nebo stability po propuštění a tedy základ pravdy. Očekává se, že nábor bude dokončen do dvou let. Údaje o pacientech a vzorky budou uloženy celkem deset let. Desetileté trvání skladování je nezbytné k tomu, abychom mohli využívat pokročilejší laboratorní techniky a techniky analýzy dat, které mohou být dostupné s vyvíjející se technologií. Novější přístupy mohou vyžadovat velmi velké soubory dat a tento časový rámec by umožnil změnu protokolu pro rozšíření našich dat a další výzkum, který by se měl provádět s vývojem oboru. Po dokončení studie vytvoříme výzkumnou databázi pro budoucí práci a budeme uchovávat údaje o pacientech po dobu celkem deseti let.

Posouzení kvality a integrity zobrazovacích dat a vhodnosti výzkumných vzorků pro laboratorní analýzu bude probíhat současně s náborem pacientů/příjmem vzorků a bude pokračovat i poté. Analýza bude typicky prováděna u pacientů s potvrzenou základní pravdou biopsií nebo dostatečným klinickým dohledem, pokud jsou benigní, např. 12 měsíců (viz výše), ale skeny provedené po tomto období mohou být zpřístupněny, pokud budou k dispozici budoucí relevantní data.

Registrace a souhlas

Zařazení pacienta do studie proběhne po obdržení souhlasu a splnění kritérií způsobilosti. Každému pacientovi bude přiděleno zkušební číslo pro identifikační výzkumné vzorky.

Ve většině případů pacienti darují vzorek krve při jedné návštěvě (základní hodnota). Jsou-li opakované návštěvy nemocnice kvůli CT vyšetření prováděny po delší dobu, budou odebrány celkem až 3 krevní vzorky s minimálně 21denním odstupem mezi každým odběrem výzkumného vzorku nebo léčebným zásahem. To umožní uvažovat o vývoji příslušného signálu biomarkeru jako determinantu přítomnosti nebo nepřítomnosti rakoviny (za použití logiky, že daný signál se pravděpodobně zvýší spolu s růstem nádoru, a proto bude snadněji detekovatelný ve srovnání se vzorky od pacientů bez malignity ).

Všichni účastníci mohou kdykoli odstoupit od protokolární léčby bez udání důvodů a bez újmy na další léčbě. Pacient může požádat o zničení všech zbývajících darovaných vzorků. Všichni členové delegovaného výzkumného týmu zajistí zachování důvěrnosti pacienta v souladu se zákonem Spojeného království o ochraně osobních údajů z roku 2018 a obecným nařízením o ochraně osobních údajů

Vzorky pacientů, akvizice a zpracování

Další podrobnosti o odběru, zpracování a skladování vzorků poskytne laboratorní příručka.

Studujte Oversite

Trial Steering Group (TSG) se bude pravidelně scházet, aby poskytovala celkový dohled nad studiem a klinické nebo vědecké řízení – zejména pro akademické/výzkumné úvahy.

Kromě toho se bude čtvrtletně scházet skupina Trial Management Group (TMG), aby projednala nábor pacientů, sběr dat, správu dat, analýzu dat, hlášení nežádoucích příhod a řízení změn. Zápisy z těchto schůzí budou zpřístupněny a průběžný program upozorní na probíhající akce nebo obavy.

Kromě toho bude tým managementu zkoušek poskytovat každodenní podporu pro administraci zkoušek, včetně všech pravidel a předpisů týkajících se výzkumných studií ve Spojeném království. To zahrnuje: Rámec zásad Spojeného království pro výzkum zdravotní a sociální péče, Zákon o ochraně údajů z roku 2018 a Obecná nařízení Spojeného království o ochraně osobních údajů

Analýza dat a statistické úvahy

Statistické vedení a dohled nad návrhem studie bude zajišťovat RM-ICR pod vedením CI a Lead Statistician/Data Scientist a bude prováděno ve spolupráci s akademickými partnerskými institucemi uvedenými v protokolu – s podporou dalších akademických center. V každém případě budou uzavřeny dohody o sdílení údajů. Úplný plán analýzy dat bude sestaven a ratifikován Řídící skupinou pro zkušební období při jeho vytvoření a při jakékoli následné změně.

Analýza klinických dat

Hlavní analýza, včetně hodnot klinických dat, bude popisná a bude zaměřena na informace pro budoucí prospektivní studie. U spojitých proměnných bude uveden průměr a standardní odchylka spolu s průměrným rozdílem mezi skupinami a 95% intervalem spolehlivosti. U binárních výsledků bude uvedeno procento a frekvence pacientů v zájmové kategorii výsledků. V případě potřeby budou uvedeny korelační koeficienty uvnitř seskupení spolu s 95% intervalem spolehlivosti. Tam, kde je to vhodné, budou uvedeny p-hodnoty.

Základní charakteristiky shromážděné v době zahájení studie poskytnou přehled studované populace, a to jak na úrovni RDC, tak na úrovni lokality. Očekává se, že pacienti se mohou lišit v závislosti na tom, ve které RDC byli přijati a popsáni pomocí souhrnných statistik včetně indexu skóre mnohočetné deprivace pro PSČ RDC, procenta pacientů s komorbiditami a typu rakoviny. Na úrovni jednotlivých pacientů mohou proměnné zahrnovat pohlaví, věk na začátku sběru dat, individuální hodnoty indexu mnohočetné deprivace (IMD), základní míry všech fyziologických měření, komorbiditu. Základní charakteristiky budou shrnuty jako průměr, směrodatná odchylka a rozmezí pro spojité, přibližně symetrické proměnné; mediány, mezikvartilové rozmezí a rozmezí pro spojité, zkreslené proměnné; frekvence/procenta pacientů/RDC v každé kategorii pro kategorické proměnné.

Laboratorní analýza dat

Analýza laboratorních dat bude v první řadě spočívat na klinickém a vědeckém vedoucím pro každý pracovní balíček s dalšími podrobnostmi uvedenými v laboratorní příručce a místních laboratorních protokolech. Testy poskytnou odečet pro každého pacienta, který bude vyhodnocen pomocí analýzy provozních charakteristik přijímače proti každému koncovému bodu. Nejprve to bude provedeno s použitím jediného biologického parametru pro rakovinu versus nerakovinný nebo nejpravděpodobněji rakovinný podtyp, a poté v kombinaci s dalšími laboratorními a klinickými koncovými body jako multiparametrický podpis pro stejné koncové body, jak je uvedeno v protokolu.