Badanie biomarkerów RDC

Tło

Proponowane badania będą koncentrować się na Centrach Szybkiej Diagnostyki (RDC) utworzonych już w wielu lokalizacjach w Anglii. Od 2019-2020 RDC zaczęły być wdrażane w całym kraju we wszystkich sojuszach onkologicznych. Stanowią pojedynczy punkt dostępu do diagnostyki onkologicznej, umożliwiający spersonalizowaną i szybką diagnostykę pacjentów z nieswoistymi, ale niepokojącymi objawami raka (NSCS).

Pacjenci z rakiem z NSCS zazwyczaj mają dłuższą przerwę w podstawowej opiece zdrowotnej do skierowania i mają bardziej zaawansowaną chorobę po postawieniu diagnozy, jednak około 50% pacjentów z rakiem ma NSCS. Ci pacjenci są słabo obsługiwani przez istniejące ścieżki skierowań na raka, które mogą być okrężne, gdy nie występuje wyraźny wzorzec objawów.

Celem RDC jest:

• Wspieraj wcześniejszą i szybszą diagnostykę raka
• Zwiększ wydajność dzięki bardziej wydajnym ścieżkom diagnostycznym
• Zapewnij pacjentom lepszą, spersonalizowaną diagnostykę
• Zmniejszyć nieuzasadnione zróżnicowanie skierowań, dostępu do i wiarygodności odpowiednich testów diagnostycznych

Ograniczenia RDC

Chociaż zakłada się, że pacjenci przyjmowani w RDC otrzymują szybszą diagnozę i leczenie, nadal bardzo niewiele wiadomo na temat rozwoju ich niejasnych objawów w czasie i ich związku z podstawowymi warunkami zdrowotnymi, diagnozą, wynikami zdrowotnymi i skutecznością RDC.

Większość pacjentów z RDC nie będzie miała raka. Dlatego dokładna i szybka segregacja będzie miała zasadnicze znaczenie i będzie zależała od ulepszonych metod stratyfikacji ryzyka i wykrywania raka. Istnieje zarówno istotna potrzeba, jak i możliwość zintegrowania badań ilościowych z RDC w celu opracowania i walidacji nowych testów diagnostycznych oraz oceny ryzyka w oparciu o tę wyjątkową populację pacjentów. Obaj ci pacjenci reprezentują społeczność podstawowej opieki zdrowotnej, ale zwiększona częstość występowania raka w RDC może być wykorzystana do ułatwienia bardziej wydajnego rozwoju biomarkerów.

Racjonalne uzasadnienie

Opracowanie ścieżek usprawnienia opieki w tej grupie populacji jest ważne nie tylko ze względu na znaczenie szybkiego wykrywania i leczenia, ale większość pacjentów w tych ścieżkach, zarówno z rakiem, jak i bez, jest bardziej prawdopodobne, że pochodzi z bardziej ubogich środowisk lub jest skłonna do mniejszego zaangażowania świadczenie opieki zdrowotnej. Specyfikacja wdrożeniowa NHS England podkreśla potrzebę zajęcia się przez RDC nierównościami zdrowotnymi podczas ich wdrażania. To badanie pozwoli nam wygenerować zestaw próbek i bazę danych w celu zbadania potencjału:

i) odkrywanie grup wysokiego ryzyka w populacjach RDC oraz ii) wykrywanie specyficznych dla raka sygnałów w danych dotyczących profilowania objawów; rutynowe dane kliniczne i obrazowe; oraz narzędzia do oznaczania biomarkerów krwi i innych niż krew.

Główne cele koncentrują się na wykorzystaniu analizy opisowej w celu zidentyfikowania następujących elementów:

1. Liczba i cechy kliniczne łagodnych i złośliwych diagnoz
2. Liczba i cechy kliniczne podtypów nowotworów (np. rak płuc a rak jajnika lub inny rak) Główne cele koncentrują się również na opisaniu, w jaki sposób zmienność między uczestnikami może rozróżnić raka w porównaniu z łagodną patologią za pomocą molekularnej; ryzyko germinalne, profilowanie objawów; oraz dane kliniczne z każdego z czterech głównych pakietów roboczych, niezależnie lub w połączeniu, z wykorzystaniem opartej na sztucznej inteligencji wieloparametrycznej analizy tych cech: Analizy opisowe dostarczą danych dotyczących wykonalności w celu opracowania i walidacji modeli przy użyciu i) krwi obwodowej i innych niż krew (np. oddech i ślina) sygnatury molekularne, które mogą odróżnić raka od łagodnej patologii.

ii) Sygnatury „objawów” pacjentów, określające różnicę między rakiem a łagodną patologią.

iii) Cyfrowy podpis dokumentacji medycznej z rutynowo gromadzonych klinicznych elektronicznych kart zdrowia (EHR) i/lub danych obrazowych i/lub „standardowego” zestawu danych RDC, które określają różnicę między rakiem a łagodną patologią.

iv) Narzędzia stratyfikacji ryzyka (np. epidemiologicznych i genetycznych/PRS), które informują o ryzyku zachorowania na raka u podopiecznych RDC i podstawowej opieki zdrowotnej.

Wybór pacjenta

Ogólnie rzecz biorąc, spodziewamy się początkowej wielkości próby 1000 pacjentów, która pozwoli na kilka analiz eksploracyjnych i proste opracowanie / walidację modelu (w różnych zestawach danych) w ramach projektu badania platformy obserwacyjnej. Docelowa rekrutacja zostanie zwiększona przez Trial Steering Group (TSG), jeśli zostaną zidentyfikowane nowe odpowiednie testy i zapewnione zostanie rozszerzone finansowanie. Potwierdzają to wcześniejsze prace, które sugerują, że 1000 pacjentów jest więcej niż wystarczające do zidentyfikowania kandydujących biomarkerów do dalszych badań, jest to podejście pragmatyczne i nie jest wynikiem obliczeń mocy. Docelowym celem będzie uzyskanie potwierdzenia histologicznego 75% przypadków raka, tj. podstawowa prawdziwość ostatecznej diagnozy, aby pomóc zwiększyć dokładność i niezawodność diagnostyczną na potrzeby przyszłego wykorzystania danych histopatologicznych Zrekrutowani pacjenci zostaną usunięci z analizy, w przypadku gdy podstawowa prawda nie może zostać czas zakończenia badań wstępnych lub okres nadzoru klinicznego (nieprzekraczający 12 miesięcy nadzoru po zakończeniu wstępnej ścieżki diagnostycznej).

Lokalny główny badacz (PI) lub członkowie oddelegowanego zespołu opieki klinicznej w uczestniczących trustach (np. lekarze konsultanci, pielęgniarki, pracownicy administracyjni) będą identyfikować odpowiednich pacjentów poprzez wizyty w poradniach RDC, listy wielodyscyplinarnych zespołów RDC (MDT) lub oceny usług RDC, wspierane w razie potrzeby metodami informatyki klinicznej (np. wyszukiwania w ustrukturyzowanym języku zapytań) lub lokalny zespół badawczy.

Szacujemy, że każdy uczestniczący szpital będzie przyjmował około 20-50 nowych pacjentów RDC tygodniowo, dlatego spodziewamy się, że uda nam się rekrutować dużą liczbę pacjentów z niewielkiej liczby RDC. Szacunki te mogą ewoluować, biorąc pod uwagę liczbę uczestniczących ośrodków, a także zmieniający się charakter wykorzystania RDC, szczególnie biorąc pod uwagę wpływ pandemii COVID-19 na diagnostykę raka. Rekrutacja będzie następowała po kolei w kolejności, w jakiej pacjenci są przyjmowani w każdym odpowiednim RDC. Przydział uczestników do określonego typu próbki/testu będzie pragmatyczny w oparciu o położenie geograficzne/możliwości ośrodka RDC, w którym rekrutowany jest pacjent.

Czas trwania nauki

Badanie zakończy się, gdy dla wszystkich uczestników dostępne będą pełne wyniki lub dane z nadzoru lub po 12 miesiącach od rekrutacji ± zakończeniu oceny klinicznej ostatniego pacjenta, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Ten czas trwania jest niezbędny, aby zapewnić potwierdzenie diagnozy lub stabilność po wypisie, a tym samym podstawę prawdy. Oczekuje się, że rekrutacja zakończy się w ciągu dwóch lat. Dane pacjentów i próbki będą przechowywane łącznie przez dziesięć lat. Dziesięcioletni czas przechowywania jest niezbędny, aby umożliwić nam wykorzystanie bardziej zaawansowanych technik laboratoryjnych i technik analizy danych, które mogą stać się dostępne wraz z rozwojem technologii. Nowsze podejścia mogą wymagać bardzo dużych zbiorów danych, a te ramy czasowe pozwoliłyby na zmianę protokołu w celu rozszerzenia naszych danych i przeprowadzenia dalszych badań w miarę rozwoju dziedziny. Po zakończeniu badania utworzymy bazę danych do przyszłych prac i będziemy przechowywać dane pacjentów przez łącznie dziesięć lat.

Ocena jakości i integralności danych obrazowania oraz przydatności próbek badawczych do analizy laboratoryjnej będzie przeprowadzana jednocześnie z rekrutacją pacjentów/odbiorem próbek i kontynuowana później. Analiza będzie zazwyczaj przeprowadzana u pacjentów z potwierdzoną podstawową prawdą przez biopsję lub wystarczający nadzór kliniczny, jeśli jest łagodny, np. 12 miesięcy (patrz powyżej), ale skany wykonane po tym okresie mogą być dostępne, jeśli odpowiednie dane staną się dostępne w przyszłości.

Rejestracja i zgoda

Włączenie pacjentów do badania nastąpi po uzyskaniu zgody i spełnieniu kryteriów kwalifikacyjnych. Każdemu pacjentowi zostanie przydzielony numer próbny do identyfikacji próbek badawczych.

W większości przypadków pacjenci oddają próbkę krwi podczas jednej wizyty (linia bazowa). W przypadku powtarzających się wizyt w szpitalu w celu wykonania kontrolnej tomografii komputerowej przez dłuższy czas, łącznie zostanie pobranych do 3 próbek krwi z zachowaniem minimum 21 dni pomiędzy każdym pobraniem próbki do badań lub interwencją leczniczą. Umożliwi to rozważenie ewolucji sygnału danego biomarkera jako wyznacznika obecności lub braku raka (przy użyciu logiki, że dany sygnał prawdopodobnie wzrośnie wraz ze wzrostem guza, a zatem będzie łatwiejszy do wykrycia w porównaniu z próbkami od pacjentów bez nowotworu złośliwego) ).

Wszyscy uczestnicy mogą w każdej chwili wycofać się z protokołu leczenia bez podania przyczyny i bez uszczerbku dla dalszego leczenia. Pacjent może zażądać zniszczenia pozostałych oddanych próbek. Wszyscy członkowie oddelegowanego zespołu badawczego zapewnią zachowanie poufności pacjenta zgodnie z brytyjską ustawą o ochronie danych z 2018 r. i ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych

Próbki pacjentów, pozyskiwanie i przetwarzanie

Podręcznik laboratoryjny zawiera dalsze szczegóły dotyczące pobierania, przetwarzania i przechowywania próbek.

Studiuj za granicą

Grupa Sterująca Próbą (TSG) będzie spotykać się regularnie, aby zapewnić ogólny nadzór nad badaniem oraz sterować klinicznie lub naukowo – szczególnie w kwestiach akademickich/badawczych.

Ponadto grupa ds. zarządzania badaniem (ang. Trial Management Group, TMG) ​​będzie spotykać się co kwartał w celu omówienia rekrutacji pacjentów, gromadzenia danych, zarządzania danymi, analizy danych, zgłaszania zdarzeń niepożądanych i zarządzania zmianami. Protokoły z tych spotkań zostaną udostępnione, a krocząca agenda będzie podkreślać wszelkie bieżące działania lub wątpliwości.

Ponadto zespół zarządzający badaniem będzie zapewniał codzienne wsparcie w administrowaniu badaniem, w tym wszystkie zasady i przepisy dotyczące badań naukowych w Wielkiej Brytanii. Obejmuje to: brytyjskie ramy polityczne dotyczące badań w dziedzinie zdrowia i opieki społecznej, ustawę o ochronie danych z 2018 r. oraz brytyjskie ogólne przepisy o ochronie danych

Analiza danych i rozważania statystyczne

Wytyczne statystyczne i nadzór nad projektem badania będą zapewniane przez RM-ICR pod kierownictwem IK i głównego statystyki/badacza danych i będą podejmowane we współpracy z partnerskimi instytucjami akademickimi wymienionymi w protokole – wsparcie innych ośrodków akademickich. W każdym przypadku obowiązywać będą umowy dotyczące udostępniania danych. Pełny Plan Analizy Danych zostanie opracowany i zatwierdzony przez Grupę Sterującą Próbą w momencie jej utworzenia i każdej kolejnej poprawki.

Analiza danych klinicznych

Główna analiza, w tym wartości danych klinicznych, będzie miała charakter opisowy i będzie ukierunkowana na przyszłe badania prospektywne. W przypadku zmiennych ciągłych przedstawiona zostanie średnia i odchylenie standardowe wraz ze średnią różnicą między grupami i 95% przedziałem ufności. W przypadku wyników binarnych przedstawiony zostanie odsetek i częstość pacjentów w interesującej kategorii wyniku. W razie potrzeby zostaną podane współczynniki korelacji wewnątrzklastrowej wraz z 95% przedziałem ufności. W stosownych przypadkach zostaną przedstawione wartości p.

Charakterystyka wyjściowa, zebrana w momencie rozpoczęcia badania, zapewni przegląd badanej populacji, zarówno na poziomie RDC, jak i na poziomie ośrodka. Oczekuje się, że pacjenci mogą się różnić w zależności od RDC, w którym są rekrutowani i opisani za pomocą podsumowujących statystyk, w tym wskaźnika wielokrotnej deprywacji dla kodu pocztowego RDC, odsetka pacjentów z chorobami współistniejącymi i rodzajem raka. Na poziomie indywidualnego pacjenta zmienne mogą obejmować płeć, wiek w momencie zbierania danych wyjściowych, indywidualne wartości wskaźnika wielokrotnej deprywacji (IMD), podstawowe pomiary wszystkich pomiarów fizjologicznych, choroby współistniejące. Charakterystyka wyjściowa zostanie podsumowana jako średnia, odchylenie standardowe i zakres dla ciągłych, w przybliżeniu symetrycznych zmiennych; mediany, rozstęp międzykwartylowy i rozstęp dla zmiennych ciągłych, skośnych; częstości/odsetki pacjentów/RDC w każdej kategorii dla zmiennych kategorycznych.

Analiza danych laboratoryjnych

Analiza danych laboratoryjnych będzie należeć w pierwszej kolejności do kierownika klinicznego i naukowego każdego pakietu roboczego, a dalsze szczegóły zostaną podane w podręczniku laboratoryjnym i lokalnych protokołach laboratoryjnych. Testy dadzą odczyt dla każdego pacjenta, który zostanie oceniony za pomocą analizy krzywej charakterystyki działania odbiornika w odniesieniu do każdego punktu końcowego. Po pierwsze, zostanie to przeprowadzone przy użyciu pojedynczego parametru biologicznego dla raka w porównaniu z rakiem nienowotworowym lub najbardziej prawdopodobnym podtypem raka, a następnie w połączeniu z innymi laboratoryjnymi i klinicznymi punktami końcowymi jako wieloparametryczna sygnatura dla tych samych punktów końcowych, jak określono w protokole.