RDC Biomarker-onderzoek

Achtergrond

Het voorgestelde onderzoek zal zich richten op Rapid Diagnostic Centres (RDC's) die al op meerdere locaties in Engeland zijn gevestigd. Sinds 2019-2020 zijn RDC's nationaal begonnen met de uitrol van alle kankerallianties. Ze vormen één enkel toegangspunt voor kankerdiagnostiek om een ​​gepersonaliseerde en snelle diagnose mogelijk te maken van patiënten met niet-specifieke maar zorgwekkende symptomen van kanker (NSCS).

Kankerpatiënten met NSCS hebben doorgaans een langere tussenpoos in de eerstelijnszorg tot doorverwijzing en hebben een verder gevorderd stadium van de ziekte zodra de diagnose is gesteld, maar toch vertoont ongeveer 50% van de kankerpatiënten NSCS. Deze patiënten worden slecht bediend door bestaande kankerverwijzingsroutes die omslachtig kunnen zijn als er geen duidelijk patroon van symptomen aanwezig is.

De doelstellingen van RDC's zijn:

• Ondersteun een eerdere en snellere diagnose van kanker
• Creëer meer capaciteit door efficiëntere diagnostische trajecten
• Lever een betere, gepersonaliseerde diagnostische ervaring voor patiënten
• Verminder ongerechtvaardigde variatie in verwijzing naar, toegang tot en in de betrouwbaarheid van relevante diagnostische tests

Beperkingen van RDC's

Hoewel patiënten die in RDC's worden gezien, vermoedelijk een snellere diagnose en behandeling krijgen, is er nog steeds zeer weinig bekend over hoe hun vage symptomen zich in de loop van de tijd ontwikkelden en hoe deze verband houden met onderliggende gezondheidsproblemen, diagnose, gezondheidsresultaten en RDC-effectiviteit.

De meeste RDC-patiënten zullen geen kanker hebben. Daarom zal nauwkeurige en snelle triage essentieel zijn en afhangen van verbeterde methoden voor risicostratificatie en kankerdetectie. Er is zowel een grote behoefte als een mogelijkheid om kwantitatief onderzoek in RDC's te integreren om nieuwe diagnostische assays en risicoscores op basis van deze unieke patiëntenpopulatie te ontwikkelen en te valideren. Deze patiënten vertegenwoordigen beide een eerstelijnszorggemeenschap, maar de verrijkte kankerprevalentie binnen RDC's zou kunnen worden gebruikt om een ​​efficiëntere ontwikkeling van biomarkers mogelijk te maken.

grondgedachte

Het ontwikkelen van trajecten om de zorg voor deze bevolkingsgroep te stroomlijnen is belangrijk, niet alleen vanwege het belang van tijdige detectie en behandeling, maar de meeste patiënten in deze trajecten, zowel met als zonder kanker, hebben meer kans om uit meer achtergestelde milieus te komen of minder betrokken te zijn bij zorgverlening. De implementatiespecificatie van NHS England benadrukt de noodzaak voor RDC's om ongelijkheden op gezondheidsgebied bij hun uitrol aan te pakken. Deze studie stelt ons in staat om een ​​sampleset en database te genereren om de mogelijkheden te onderzoeken om:

i) het ontdekken van risicogroepen in RDC-populaties en ii) het detecteren van kankerspecifieke signalen in symptoomprofileringsgegevens; routinematige klinische en beeldvormingsgegevens; en tools voor bloed- en niet-bloedbiomarkers.

De primaire doelstellingen zijn gericht op het gebruik van beschrijvende analyse om het volgende te identificeren:

1. Het aantal en de klinische kenmerken van goedaardige versus kwaadaardige diagnoses
2. Het aantal en de klinische kenmerken van kankersubtypes (bijv. long versus eierstok- of andere kanker) De primaire doelstellingen zijn ook gericht op het beschrijven hoe de variabiliteit tussen deelnemers kanker versus goedaardige pathologie kan afbakenen met behulp van moleculaire; kiembaanrisico, symptoomprofilering; en klinische gegevens van elk van de vier hoofdwerkpakketten, onafhankelijk of in combinatie met behulp van op AI gebaseerde multiparametrische analyse van deze kenmerken: Beschrijvende analyses zullen haalbaarheidsgegevens opleveren om modellen te ontwikkelen en te valideren met behulp van i) Perifeer bloed en niet-bloed (bijv. adem en speeksel) moleculaire handtekeningen die kunnen afbakenen tussen kanker en goedaardige pathologie.

ii) Patiënt 'symptoom'-handtekeningen die afbakenen tussen kanker en goedaardige pathologie.

iii) Handtekening van het digitale medische dossier van routinematig verzamelde klinische elektronische medische dossiers (EHR) en/of beeldvormingsgegevens en/of de 'standaard' RDC-gegevensset die de grens aangeven tussen kanker en goedaardige pathologie.

iv) Instrumenten voor risicostratificatie (bijv. epidemiologisch en genetisch/PRS) die informatie geven over het risico op kanker bij RDC-deelnemers en eerstelijnszorg.

Patiënt Selectie

Over het algemeen verwachten we een initiële steekproefomvang van 1000 patiënten die verschillende verkennende analyses en eenvoudige modelontwikkeling/validatie (in verschillende datasets) mogelijk zullen maken binnen een onderzoeksontwerp van een observatieplatform. De beoogde rekrutering zal worden verhoogd door de Trial Steering Group (TSG) als er nieuwe relevante assays worden geïdentificeerd en als uitgebreide financiering wordt verkregen. Dit wordt ondersteund door eerder werk dat suggereert dat 1000 patiënten meer dan voldoende zijn om kandidaat-biomarkers te identificeren voor verdere studies. Het is een pragmatische benadering en is niet het resultaat van powerberekeningen. Een streefdoel zal zijn dat 75% van de kankergevallen histologische bevestiging heeft, d.w.z. grondgetrouwheid van de definitieve diagnose om de diagnostische nauwkeurigheid en betrouwbaarheid te versterken voor toekomstig gebruik van histopathologische gegevens. Gerekruteerde patiënten zullen uit de analyse worden verwijderd wanneer de grondwaarheid niet kan worden vastgesteld tijdstip waarop de eerste onderzoeken zijn voltooid of een periode van klinisch toezicht (niet langer dan 12 maanden toezicht nadat het initiële diagnostische traject is voltooid).

De lokale hoofdonderzoeker (PI), of leden van het gedelegeerde klinische zorgteam bij deelnemende trusts (bijv. Adviserende artsen, verpleegkundig specialisten, klinische fellows of administratief personeel) zullen geschikte patiënten identificeren via RDC-kliniekafspraken, RDC multidisciplinaire team (MDT) lijsten of door RDC-dienstevaluaties, waar nodig ondersteund door klinische informaticabenaderingen (bijv. zoekopdrachten in gestructureerde zoekopdrachten) of een lokaal onderzoeksteam.

We schatten dat elk deelnemend ziekenhuis ongeveer 20-50 nieuwe RDC-patiënten per week zal zien, dus we verwachten dat we grote aantallen patiënten kunnen werven uit een klein aantal RDC's. Deze schatting kan evolueren gezien het aantal deelnemende locaties en de evoluerende aard van het gebruik van RDC's, met name gezien de impact van de COVID-19-pandemie op de diagnose van kanker. Werving vindt opeenvolgend plaats in de volgorde waarin patiënten binnen elk respectievelijk RDC worden gezien. Toewijzing van deelnemers aan een bepaald type monster/assay zal pragmatisch zijn op basis van de geografische ligging van de locatie/mogelijkheden van het RDC waar de patiënt is geworven.

Studieduur

De studie zal eindigen wanneer volledige uitkomst- of surveillancegegevens beschikbaar zijn voor alle deelnemers, of na 12 maanden na werving ± voltooiing van klinische beoordeling van de laatste patiënt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Deze duur is nodig om de diagnose te bevestigen, of stabiliteit na ontslag en dus grondwaarheid. De verwachting is dat de werving binnen twee jaar zal zijn afgerond. Patiëntgegevens en monsters worden in totaal tien jaar bewaard. De opslagduur van tien jaar is nodig om ons in staat te stellen gebruik te maken van meer geavanceerde laboratorium- en data-analysetechnieken, die mogelijk beschikbaar komen met evoluerende technologie. Nieuwere benaderingen kunnen zeer grote datasets vereisen, en dit tijdsbestek zou een protocolwijziging mogelijk maken voor uitbreiding van onze gegevens en verder onderzoek dat moet worden uitgevoerd naarmate het veld evolueert. Na afronding van het onderzoek zullen we een onderzoeksdatabase opzetten voor toekomstig werk en zullen we patiëntgegevens in totaal tien jaar bewaren.

De beoordeling van de kwaliteit en integriteit van de beeldvormingsgegevens en de geschiktheid van onderzoeksspecimens voor laboratoriumanalyse zal gelijktijdig met de werving van patiënten/monsterontvangst plaatsvinden en daarna doorgaan. Analyse zal typisch worden uitgevoerd op patiënten met bevestigde grondwaarheid door biopsie of voldoende klinische controle indien goedaardig, b.v. 12 maanden (zie hierboven), maar scans die na deze periode zijn uitgevoerd, zijn toegankelijk als er in de toekomst relevante gegevens beschikbaar komen.

Inschrijving en toestemming

Inschrijving van patiënten in het onderzoek vindt plaats zodra toestemming is verkregen en aan de geschiktheidscriteria is voldaan. Voor de identificatieonderzoeksmonsters wordt aan elke patiënt een proefnummer toegekend.

In de meeste gevallen zullen patiënten tijdens één bezoek een bloedmonster doneren (basislijn). Bij herhaalde bezoeken aan het ziekenhuis voor surveillance CT-scans gedurende een langere periode, worden in totaal maximaal 3 bloedmonsters afgenomen met een minimum van 21 dagen tussen elke afname van onderzoeksmonsters of een behandelingsinterventie. Dit zal het mogelijk maken om de evolutie van het biomarkersignaal in kwestie te beschouwen als een bepalende factor voor de aanwezigheid of afwezigheid van kanker (met de logica dat een bepaald signaal waarschijnlijk zal toenemen samen met tumorgroei en daarom gemakkelijker te detecteren is in vergelijking met monsters van patiënten zonder maligniteit. ).

Het staat alle deelnemers vrij om zich op elk moment terug te trekken uit de protocolbehandeling zonder opgaaf van redenen en zonder vooruit te lopen op verdere behandeling. De patiënt kan verzoeken om eventuele resterende gedoneerde monsters te vernietigen. Alle leden van het gedelegeerde onderzoeksteam zullen ervoor zorgen dat de vertrouwelijkheid van de patiënt wordt gehandhaafd in overeenstemming met de UK Data Protection Act 2018 en de General Data Protection Regulation

Patiëntmonsters, acquisitie en verwerking

In de laboratoriumhandleiding vindt u meer informatie over het verzamelen, verwerken en bewaren van monsters.

Studie Oversite

Een Trial Steering Group (TSG) zal regelmatig bijeenkomen om algemeen toezicht op de studie en klinische of wetenschappelijke sturing te geven - met name voor academische/onderzoeksoverwegingen.

Daarnaast zal een Trial Management Group (TMG) elk kwartaal bijeenkomen om de rekrutering van patiënten, gegevensverzameling, gegevensbeheer, gegevensanalyse, rapportage van ongewenste voorvallen en wijzigingsbeheer te bespreken. De notulen van deze vergaderingen zullen beschikbaar worden gesteld en een voortschrijdende agenda zal alle lopende acties of zorgen benadrukken.

Daarnaast zal het trialmanagementteam dagelijkse ondersteuning bieden bij de trialadministratie, inclusief alle regels en voorschriften met betrekking tot onderzoeksstudies in het VK. Dit omvat: UK Policy Framework for Health and Social Care Research, Data Protection Act 2018 en UK General Data Protection Regulations

Gegevensanalyse en statistische overwegingen

Statistische begeleiding en toezicht op het ontwerp van de studie zullen worden geleverd door RM-ICR onder leiding van de CI en hoofdstatisticus/datawetenschapper en zullen worden uitgevoerd in samenwerking met academische partnerinstellingen die in het protocol worden genoemd ± ondersteuning van andere academische centra. In elk geval zijn er overeenkomsten voor het delen van gegevens. Een volledig data-analyseplan zal worden samengesteld en bekrachtigd door de proefstuurgroep bij de oprichting ervan en bij eventuele latere wijzigingen.

Analyse van klinische gegevens

De hoofdanalyse, inclusief waarden van klinische gegevens, zal beschrijvend zijn en gericht zijn op toekomstige prospectieve studies. Voor continue variabelen worden het gemiddelde en de standaarddeviatie weergegeven, samen met het gemiddelde verschil tussen de groepen en het 95%-betrouwbaarheidsinterval. Voor binaire uitkomsten wordt het percentage en de frequentie van patiënten in de betreffende uitkomstcategorie gepresenteerd. Indien nodig worden intraclustercorrelatiecoëfficiënten gerapporteerd, samen met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. Waar van toepassing zullen p-waarden worden weergegeven.

Basislijnkarakteristieken, verzameld op het moment van aanvang van de studie, zullen een overzicht geven van de onderzoekspopulatie, zowel op RDC- als op locatieniveau. Er wordt verwacht dat patiënten kunnen verschillen op basis van het RDC waar ze zijn gerekruteerd en beschreven met samenvattende statistieken, waaronder de index van meervoudige deprivatiescore voor de RDC-postcode, het percentage patiënten met comorbiditeit en het kankertype. Op het niveau van de individuele patiënt kunnen variabelen zijn: geslacht, leeftijd bij het verzamelen van basisgegevens, individuele Index of Multiple Deprivation (IMD)-waarden, basismetingen van alle fysiologische metingen, comorbiditeit. Basislijnkarakteristieken worden samengevat als het gemiddelde, de standaarddeviatie en het bereik voor continue, ongeveer symmetrische variabelen; medianen, interkwartielbereik en bereik voor continue, scheve variabelen; frequenties/percentages van patiënten/RDC in elke categorie voor categorische variabelen.

Analyse van laboratoriumgegevens

Analyse van laboratoriumgegevens zal in eerste instantie bij de klinische en wetenschappelijke leider voor elk werkpakket liggen, met verdere details in de laboratoriumhandleiding en lokale laboratoriumprotocollen. De assays geven een uitlezing voor elke patiënt die zal worden beoordeeld met behulp van analyse van de bedrijfskarakteristiek van de ontvanger tegen elk eindpunt. Ten eerste zal dit worden uitgevoerd met behulp van een enkele biologische parameter voor kanker versus niet-kanker, of het meest waarschijnlijke kankersubtype, en vervolgens in combinatie met andere laboratorium- en klinische eindpunten als een multiparametrische handtekening voor dezelfde eindpunten zoals uiteengezet in het protocol.