Darolutamid som et prostataspecifikt membranantigen (PSMA) ekspressionsforstærker hos patienter med lokaliseret prostatacancer

Prostatacancer er den næststørste årsag til kræftdød hos mænd. Ifølge estimater fra American Cancer Society Prostata for 2022 ville omkring 268.490 mænd blive diagnosticeret med prostatakræft, og 34.500 ville dø af sygdommen. Klinisk udvikling følger de kliniske stadier er: lokaliseret sygdom, biokemisk tilbagefald efter operation eller strålebehandling og kastrationsfølsom eller kastrationsresistent metastatisk sygdom. Lokaliseret sygdom klassificeres ofte efter et risikostratifikationssystem, som omfatter vurdering af Gleason-score, prostataspecifikt antigen (PSA) ved diagnose, antal involverede fragmenter pr. sygdom ved biopsi og klinisk T-stadieinddeling. Gleason-score større end eller lig med 8, PSA større end eller lig med 20 ng/dL ved diagnose og/eller involvering af prostatakapslen eller sædblæren er højrisikokriterier for biokemisk recidiv og senere udvikling af metastaser, for hvilke standardbehandling er radikal prostatektomi eller strålebehandling plus androgen-deprivationsterapi. Prostata-specifikt membranantigen (PSMA) er stærkt udtrykt på overfladen af ​​prostatacancerceller med relativt lav ekspression i normalt væv. PSMA er blevet udforsket som et mål i billeddannelsesundersøgelser ved hjælp af positronemissionstomografi (PSMA-PET) til at afsløre okkult metastatisk sygdom, såvel som et mål i udviklingen af ​​PSMA-baserede behandlinger med radioligander. Ifølge Hoffman et al. viste udførelse af PSMA-PET større sensitivitet (85 % vs. 38 %) og specificitet (98 % vs. 91 %) og bestemte flere ændringer i patientbehandlingen (28 % vs. 15 %) sammenlignet med konventionelle billeder. Andre undersøgelser har også vist den større nøjagtighed af PSMA-baserede radiotracere sammenlignet med konventionelle billeder. At finde strategier, der øger PSMA-ekspression er en nødvendighed for patienter med prostatacancer. Ifølge forskere er høje SUVmax-værdier forbundet med bedre resultater hos patienter behandlet med 177-lutetium-PSMA-617. PSMA-ekspression kan hurtigt moduleres ved androgenundertrykkelse. Forskerne forstår, at der er et stort potentiale for at evaluere darolutamid som en PSMA-ekspressionsforstærker. Til dato er der dog ingen prospektive data, der evaluerer effekten af ​​ARSI til at øge PSMA-ekspression ved lokaliseret sygdom. Her foreslår efterforskerne et fase 2-studie for at undersøge effektiviteten af ​​et begrænset forløb af darolutamid som en PSMA-ekspressionsforstærker hos mænd med lokaliseret prostatacancer ifølge konventionel billeddannelse. PSMA-PET/CT-scanninger vil blive erhvervet før og efter behandling med darolutamid, som beskrevet i protokollen. Objektglas af prostatabiopsier og prostatektomier farvet med hæmatoxylin og eosin (H&E) vil blive gennemgået af to patologer for at vælge den mest repræsentative tumorblok. Immunhistokemisk (IHC) reaktion ved brug af standardprotokoller vil blive udført ved hjælp af et anti-PSMA antistof og intraprostatiske antiandrogener. Genekspressionsanalyse vil blive udført ved hjælp af RNA ekstraheret fra biopsier og prostatektomier og evalueret af et panel på over 300 transkripter. Til methyleringsmønstre vil hæmatoxylin og eosin (H&E) objektglas fra prostatabiopsier og prostatektomier gennemgå DNA-ekstraktion og evaluering af methyleringsprofilen udført ved hjælp af et kit. Det forventes at identificere, at behandling med darolutamid øger PSMA-ekspression, og at de involverede biokemiske mekanismer kan bevises bedre.