Darolutamid jako środek wzmacniający ekspresję antygenu błonowego swoistego dla gruczołu krokowego (PSMA) u pacjentów z miejscowym rakiem gruczołu krokowego

Rak prostaty jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u mężczyzn. Według szacunków American Cancer Society Prostate na rok 2022 u około 268 490 mężczyzn zostanie zdiagnozowany rak prostaty, a 34 500 umrze z powodu tej choroby. Ewolucja kliniczna następuje po następujących stadiach klinicznych: choroba zlokalizowana, wznowa biochemiczna po operacji lub radioterapii oraz choroba przerzutowa wrażliwa na kastrację lub oporna na kastrację. Zlokalizowana choroba jest często klasyfikowana zgodnie z systemem stratyfikacji ryzyka, który obejmuje ocenę w skali Gleasona, antygen swoisty dla prostaty (PSA) w momencie rozpoznania, liczbę zajętych fragmentów na chorobę podczas biopsji oraz kliniczną ocenę zaawansowania T. Wynik w skali Gleasona większy lub równy 8, PSA większy lub równy 20 ng/dl w momencie rozpoznania i/lub zajęcie torebki stercza lub pęcherzyka nasiennego to kryteria wysokiego ryzyka wznowy biochemicznej i późniejszego rozwoju przerzutów, dla których standardowym leczeniem jest radykalna prostatektomia lub radioterapia plus terapia deprywacji androgenów. Specyficzny dla prostaty antygen błonowy (PSMA) ulega silnej ekspresji na powierzchni komórek raka prostaty, ze stosunkowo niską ekspresją w prawidłowej tkance. PSMA był badany jako cel w badaniach obrazowych z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PSMA-PET) w celu ujawnienia utajonej choroby przerzutowej, a także jako cel w opracowywaniu opartych na PSMA terapii radioligandami. Według Hoffmana i wsp. wykonanie PSMA-PET wykazało większą czułość (85% vs. 38%) i swoistość (98% vs. 91%) oraz determinowało więcej zmian w postępowaniu z pacjentem (28% vs. 15%) w porównaniu z konwencjonalne obrazy. Inne badania wykazały również większą dokładność radioznaczników opartych na PSMA w porównaniu z konwencjonalnymi obrazami. Znalezienie strategii zwiększających ekspresję PSMA jest koniecznością dla pacjentów z rakiem prostaty. Zdaniem naukowców wysokie wartości SUVmax wiążą się z lepszymi wynikami u pacjentów leczonych 177-lutetem-PSMA-617. Ekspresja PSMA może być szybko modulowana przez supresję androgenów. Badacze rozumieją, że istnieje ogromny potencjał do oceny darolutamidu jako wzmacniacza ekspresji PSMA. Jednak do tej pory nie ma prospektywnych danych oceniających wpływ ARSI na zwiększenie ekspresji PSMA w zlokalizowanej chorobie. Tutaj badacze proponują badanie fazy 2 w celu zbadania skuteczności ograniczonego kursu darolutamidu jako wzmacniacza ekspresji PSMA u mężczyzn z miejscowym rakiem prostaty zgodnie z konwencjonalnym obrazowaniem. Skany PSMA-PET/CT zostaną wykonane przed i po leczeniu darolutamidem, jak wyszczególniono w protokole. Slajdy biopsji gruczołu krokowego i prostatektomii barwione hematoksyliną i eozyną (H&E) zostaną ocenione przez dwóch patologów w celu wybrania najbardziej reprezentatywnego bloku guza. Reakcja immunohistochemiczna (IHC) przy użyciu standardowych protokołów zostanie przeprowadzona z użyciem przeciwciała anty-PSMA i antyandrogenów wewnątrzprostatycznych. Analiza ekspresji genów zostanie przeprowadzona przy użyciu RNA wyekstrahowanego z biopsji i prostatektomii i oceniona przez panel ponad 300 transkryptów. W przypadku wzorców metylacji preparaty hematoksyliny i eozyny (H&E) z biopsji prostaty i prostatektomii zostaną poddane ekstrakcji DNA i ocenie profilu metylacji przeprowadzonej za pomocą zestawu. Oczekuje się, że okaże się, że leczenie darolutamidem zwiększa ekspresję PSMA i że możliwe jest lepsze poznanie zaangażowanych mechanizmów biochemicznych.