Darolutamide als een prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA)-expressieversterker bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker

Prostaatkanker is de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker bij mannen. Volgens schattingen van de American Cancer Society Prostate voor 2022 zouden bij ongeveer 268.490 mannen de diagnose prostaatkanker worden gesteld en zouden er 34.500 aan de ziekte overlijden. Klinische evolutie volgt de klinische stadia zijn: gelokaliseerde ziekte, biochemisch recidief na chirurgie of radiotherapie, en castratiegevoelige of castratieresistente gemetastaseerde ziekte. Gelokaliseerde ziekte wordt vaak geclassificeerd volgens een risicostratificatiesysteem, waaronder beoordeling van de Gleason-score, prostaatspecifiek antigeen (PSA) bij diagnose, aantal betrokken fragmenten per ziekte bij biopsie en klinische T-stadiëring. Gleasonscore groter dan of gelijk aan 8, PSA groter dan of gelijk aan 20 ng/dL bij diagnose, en/of betrokkenheid van het prostaatkapsel of zaadblaasje zijn risicovolle criteria voor biochemisch recidief en latere ontwikkeling van metastasen, waarvoor de standaardbehandeling is radicale prostatectomie of radiotherapie plus androgeendeprivatietherapie. Prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) komt sterk tot expressie op het oppervlak van prostaatkankercellen, met een relatief lage expressie in normaal weefsel. PSMA is onderzocht als doelwit in beeldvormingsstudies met behulp van positronemissietomografie (PSMA-PET) om occulte metastatische ziekte aan het licht te brengen, evenals als doelwit bij de ontwikkeling van op PSMA gebaseerde behandelingen met radioliganden. Volgens Hoffman et al. vertoonde het uitvoeren van PSMA-PET een grotere sensitiviteit (85% vs. 38%) en specificiteit (98% vs. 91%), en stelde het meer veranderingen vast in het patiëntenbeheer (28% vs. 15%) in vergelijking met conventionele afbeeldingen. Andere onderzoeken hebben ook de grotere nauwkeurigheid van op PSMA gebaseerde radiotracers aangetoond in vergelijking met conventionele beelden. Het vinden van strategieën die de PSMA-expressie verhogen, is een noodzaak voor patiënten met prostaatkanker. Volgens onderzoekers worden hoge SUVmax-waarden geassocieerd met betere resultaten bij patiënten die worden behandeld met 177-lutetium-PSMA-617. PSMA-expressie kan snel worden gemoduleerd door androgeenonderdrukking. De onderzoekers begrijpen dat er een groot potentieel is om darolutamide te evalueren als een PSMA-expressieversterker. Tot op heden zijn er echter geen prospectieve gegevens die het effect van ARSI evalueren bij het verhogen van de PSMA-expressie bij gelokaliseerde ziekte. Hier stellen de onderzoekers een fase 2-studie voor om de werkzaamheid te onderzoeken van een beperkte kuur met darolutamide als PSMA-expressieversterker bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker volgens conventionele beeldvorming. Voor en na de behandeling met darolutamide worden PSMA-PET/CT-scans gemaakt, zoals beschreven in het protocol. Dia's van prostaatbiopten en prostatectomieën gekleurd met hematoxyline en eosine (H&E) zullen door twee pathologen worden beoordeeld om het meest representatieve tumorblok te selecteren. Immunohistochemische (IHC) reactie met behulp van standaardprotocollen zal worden uitgevoerd met behulp van een anti-PSMA-antilichaam en intraprostatische anti-androgenen. Analyse van genexpressie zal worden uitgevoerd met behulp van RNA dat is geëxtraheerd uit biopsieën en prostatectomieën en zal worden geëvalueerd door een panel van meer dan 300 transcripten. Voor methylatiepatronen zullen objectglaasjes van hematoxyline en eosine (H&E) van prostaatbiopten en prostatectomieën DNA-extractie ondergaan en zal het methylatieprofiel worden geëvalueerd met behulp van een kit. Verwacht wordt dat behandeling met darolutamide de PSMA-expressie verhoogt en dat de betrokken biochemische mechanismen beter kunnen worden aangetoond.