Darolutamid som et prostataspesifikt membranantigen (PSMA) ekspresjonsforsterker hos pasienter med lokalisert prostatakreft

Prostatakreft er den nest største årsaken til kreftdød hos menn. I følge estimater fra American Cancer Society Prostate for 2022, ville rundt 268 490 menn bli diagnostisert med prostatakreft og 34 500 ville dø av sykdommen. Klinisk evolusjon følger de kliniske stadiene er: lokalisert sykdom, biokjemisk tilbakefall etter operasjon eller strålebehandling, og kastrasjonssensitiv eller kastrasjonsresistent metastatisk sykdom. Lokalisert sykdom klassifiseres ofte i henhold til et risikostratifiseringssystem, som inkluderer vurdering av Gleason-skåren, prostataspesifikt antigen (PSA) ved diagnose, antall involverte fragmenter per sykdom ved biopsi og klinisk T-stadie. Gleasonscore større enn eller lik 8, PSA større enn eller lik 20 ng/dL ved diagnose, og/eller involvering av prostatakapselen eller sædblæren er høyrisikokriterier for biokjemisk tilbakefall og senere utvikling av metastaser, for hvilke standard behandling er radikal prostatektomi eller strålebehandling pluss androgen deprivasjonsterapi. Prostata-spesifikt membranantigen (PSMA) er sterkt uttrykt på overflaten av prostatakreftceller, med relativt lavt uttrykk i normalt vev. PSMA har blitt utforsket som et mål i avbildningsstudier ved bruk av positronemisjonstomografi (PSMA-PET) for å avsløre okkult metastatisk sykdom, samt et mål i utviklingen av PSMA-baserte behandlinger med radioligander. I følge Hoffman et al. viste utførelse av PSMA-PET større sensitivitet (85 % vs. 38 %) og spesifisitet (98 % vs. 91 %), og bestemte flere endringer i pasientbehandlingen (28 % vs. 15 %) sammenlignet med konvensjonelle bilder. Andre studier har også vist den større nøyaktigheten til PSMA-baserte radiosporere sammenlignet med konvensjonelle bilder. Å finne strategier som øker PSMA-uttrykk er en nødvendighet for pasienter med prostatakreft. Ifølge forskere er høye SUVmax-verdier assosiert med bedre resultater hos pasienter behandlet med 177-lutetium-PSMA-617. PSMA-uttrykk kan raskt moduleres ved androgenundertrykkelse. Etterforskerne forstår at det er et stort potensial for å evaluere darolutamid som en PSMA-ekspresjonsforsterker. Til dags dato er det imidlertid ingen prospektive data som evaluerer effekten av ARSI for å øke PSMA-uttrykk ved lokalisert sykdom. Her foreslår etterforskerne en fase 2-studie for å undersøke effekten av en begrenset kur med darolutamid som en PSMA-ekspresjonsforsterker hos menn med lokalisert prostatakreft i henhold til konvensjonell bildediagnostikk. PSMA-PET/CT-skanninger vil bli innhentet før og etter behandling med darolutamid, som beskrevet i protokollen. Lysbilder av prostatabiopsier og prostatektomier farget med hematoxylin og eosin (H&E) vil bli gjennomgått av to patologer for å velge den mest representative tumorblokken. Immunhistokjemisk (IHC) reaksjon ved bruk av standardprotokoller vil bli utført ved bruk av et anti-PSMA-antistoff og intraprostatiske anti-androgener. Genekspresjonsanalyse vil bli utført ved bruk av RNA ekstrahert fra biopsier og prostatektomier og evaluert av et panel med over 300 transkripsjoner. For metyleringsmønstre vil hematoxylin og eosin (H&E) lysbilder fra prostatabiopsier og prostatektomier gjennomgå DNA-ekstraksjon og evaluering av metyleringsprofilen utført ved hjelp av et sett. Det forventes å identifisere at behandling med darolutamid øker PSMA-ekspresjonen og at de involverte biokjemiske mekanismene kan bevises bedre.