Darolutamide come potenziatore dell'espressione dell'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato

Il cancro alla prostata è la seconda causa di morte per cancro negli uomini. Secondo le stime dell'American Cancer Society Prostate per il 2022, a circa 268.490 uomini verrebbe diagnosticato un cancro alla prostata e 34.500 morirebbero a causa della malattia. L'evoluzione clinica segue le fasi cliniche: malattia localizzata, recidiva biochimica dopo intervento chirurgico o radioterapia e malattia metastatica sensibile alla castrazione o resistente alla castrazione. La malattia localizzata è spesso classificata in base a un sistema di stratificazione del rischio, che include la valutazione del punteggio di Gleason, l'antigene prostatico specifico (PSA) alla diagnosi, il numero di frammenti coinvolti per malattia alla biopsia e la stadiazione T clinica. Punteggio di Gleason maggiore o uguale a 8, PSA maggiore o uguale a 20 ng/dL alla diagnosi e/o coinvolgimento della capsula prostatica o della vescicola seminale sono criteri ad alto rischio di recidiva biochimica e successivo sviluppo di metastasi, per i quali il il trattamento standard è la prostatectomia radicale o la radioterapia più la terapia di deprivazione androgenica. L'antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) è altamente espresso sulla superficie delle cellule tumorali della prostata, con un'espressione relativamente bassa nel tessuto normale. Il PSMA è stato esplorato come bersaglio negli studi di imaging utilizzando la tomografia a emissione di positroni (PSMA-PET) per rivelare la malattia metastatica occulta, nonché come bersaglio nello sviluppo di trattamenti basati su PSMA con radioligandi. Secondo Hoffman et al., l'esecuzione della PSMA-PET ha dimostrato una maggiore sensibilità (85% vs. 38%) e specificità (98% vs. 91%) e determinato maggiori cambiamenti nella gestione del paziente (28% vs. 15%) rispetto a immagini convenzionali. Altri studi hanno anche dimostrato la maggiore accuratezza dei radiotraccianti basati su PSMA rispetto alle immagini convenzionali. Trovare strategie che aumentino l'espressione di PSMA è una necessità per i pazienti con cancro alla prostata. Secondo i ricercatori, valori elevati di SUVmax sono associati a risultati migliori nei pazienti trattati con 177-lutezio-PSMA-617. L'espressione di PSMA può essere rapidamente modulata dalla soppressione degli androgeni. I ricercatori comprendono che esiste un grande potenziale per valutare la darolutamide come potenziatore dell'espressione di PSMA. Tuttavia, ad oggi non ci sono dati prospettici che valutino l'effetto dell'ARSI nell'aumentare l'espressione di PSMA nella malattia localizzata. Qui i ricercatori propongono uno studio di fase 2 per studiare l'efficacia di un ciclo limitato di darolutamide come potenziatore dell'espressione di PSMA negli uomini con carcinoma prostatico localizzato secondo l'imaging convenzionale. Le scansioni PSMA-PET/TC verranno acquisite prima e dopo il trattamento con darolutamide, come dettagliato nel protocollo. I vetrini delle biopsie prostatiche e delle prostatectomie colorate con ematossilina ed eosina (H&E) saranno esaminati da due patologi per selezionare il blocco tumorale più rappresentativo. La reazione immunoistochimica (IHC) utilizzando protocolli standard sarà eseguita utilizzando un anticorpo anti-PSMA e anti-androgeni intraprostatici. L'analisi dell'espressione genica sarà eseguita utilizzando RNA estratto da biopsie e prostatectomie e valutata da un panel di oltre 300 trascritti. Per i modelli di metilazione, i vetrini di ematossilina ed eosina (H&E) da biopsie prostatiche e prostatectomie saranno sottoposti all'estrazione del DNA e alla valutazione del profilo di metilazione eseguita utilizzando un kit. Si prevede di identificare che il trattamento con darolutamide aumenta l'espressione di PSMA e che i meccanismi biochimici coinvolti possono essere meglio evidenziati.