Bortezomib hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer med PTEN-sletning (BORXPTEN)

Inklusionskriterier:

• Mand i alderen ≥ 18 år
• Histologisk eller cytologisk bekræftet prostataadenokarcinom uden småcellet histologi
• Tidligere orkiektomi og/eller igangværende androgen-deprivationsterapi og et kastratniveau af serumtestosteron (<50 ng/dL eller <1,7 nmol/L)
• Tidligere behandling med mindst én tidligere Androgen Receptor Pathway Inhibitor (ARPI), defineret som andengenerations anti-androgen terapier, der omfatter, men ikke er begrænset til, abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid og darolutamid.
• Ingen forudgående systemisk behandling for mCRPC-sygdom (herunder, men ikke begrænset til docetaxel, PARP-hæmmere, cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, radium-223, sipuleucel-T osv.). Behandling med ARPI er tilladt i mCRPC-indstillingen.
• Tilgængeligt tumorvæv (arkivvæv, eller, hvis der ikke er tilgængeligt arkivvæv, skal kunne gennemgå biopsi for frisk tumorvæv). Hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt, skal resultaterne af ATAD1-immunhistokemi være tilgængelige.
• PTEN-sletning på næste generations sekventering
• Skal have progressiv mCRPC ifølge den behandlende investigator
• ECOG Performance Status ≤ 2.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

  • Hæmatologisk:

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3
    • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
    • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL

  • Hepatisk:

    • Total bilirubin ≤ 1,5 gange ULN
• Seksuelt aktive fertile patienter og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen i overensstemmelse med afsnit 5.4.3.
• Genopretning til baseline eller grad ≤ 1 CTCAE V5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre AE(r) er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling pr. behandlende investigator.
• I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.
• Patienter skal have en forventet levetid > 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Neuropati grad ≥ 2
• Modtagelse af andre undersøgelsesmidler.
• Forudgående systemisk anti-cancerbehandling eller enhver undersøgelsesterapi ≤ 14 dage eller inden for fem halveringstider før start af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er kortest. Patienter kan fortsætte med ADT og knogleforstærkende midler, mens de er i behandling.

• Forudgående strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  --Bemærk: Palliativ strålebehandling kan afsluttes op til 14 dage før påbegyndelse af studieterapi, forudsat at der ikke er nogen klinisk signifikant behandlingsrelaterede toksiciteter til stede på tidspunktet for påbegyndelse af studieterapien pr. behandlende investigator.

• Større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig helt efter større operation pr. behandlende investigator.
• Diagnosen af ​​en anden malignitet inden for ≤ 2 år før studieindskrivning, bortset fra dem, der anses for at være tilstrækkeligt behandlet uden tegn på sygdom eller symptomer og/eller vil ikke kræve behandling i løbet af undersøgelsens varighed pr. behandlende investigator (dvs. basalcelle eller pladecelle hudkræft, carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen).

• Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom.

  --Bemærk: Hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, der er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i mindst 4 uger, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen tillades på forsøg. Deltagerne skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE)) inden for 3 måneder før den første dosis. Forsøgspersoner med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller DVT inden for 3 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af antikoagulering i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling.
    • Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme berettigelse.
    • Kendt medfødt lang QT.
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %.
    • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) ≥ 150 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
  • Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere deltagerens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, sociale/psykologiske problemer osv.)

• Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart.

  --Bemærk: Deltagere i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

• Systemisk kendt aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse, røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C. Patienter gør det. behøver ikke at blive testet for tilmelding til forsøg, medmindre der er klinisk mistanke.

  --Bemærk: Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.

• Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der pr. behandlende efterforsker kan kompromittere deltagerens evne til at forstå deltagerinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer (CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Deltagere, der tager forbudt medicin som beskrevet i afsnit 6.7.2. En udvaskningsperiode med forbudte medikamenter i en periode på mindst fem halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.