Bortezomib bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker met PTEN-deletie (BORXPTEN)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke proefpersoon ≥ 18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigd prostaatadenocarcinoom zonder kleincellige histologie
• Eerdere orchiectomie en/of lopende androgeendeprivatietherapie en een castratieniveau van serumtestosteron (<50 ng/dl of <1,7 nmol/l)
• Voorafgaande behandeling met ten minste één eerdere Androgen Receptor Pathway Inhibitor (ARPI), gedefinieerd als anti-androgeentherapieën van de tweede generatie, waaronder, maar niet beperkt tot, abirateronacetaat, enzalutamide, apalutamide en darolutamide.
• Geen voorafgaande systemische behandeling voor mCRPC-ziekte (inclusief maar niet beperkt tot docetaxel, PARP-remmers, cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, radium-223, sipuleucel-T, enz.). Behandeling met ARPI is toegestaan ​​in de mCRPC-setting.
• Beschikbaar tumorweefsel (archiefweefsel, of, als er geen archiefweefsel beschikbaar is, moet een biopsie kunnen ondergaan voor vers tumorweefsel). Als er geen tumorweefsel beschikbaar is, moeten de resultaten van ATAD1-immunohistochemie beschikbaar zijn.
• PTEN-verwijdering bij sequencing van de volgende generatie
• Moet progressieve mCRPC hebben volgens de behandelende onderzoeker
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

  • Hematologisch:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm3
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobine ≥ 10 g/dl

  • Lever:

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN
• Seksueel actieve vruchtbare patiënten en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van medisch aanvaarde anticonceptiemethoden tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, in overeenstemming met rubriek 5.4.3.
• Herstel tot baseline of graad ≤ 1 CTCAE V5 van toxiciteiten die verband houden met eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie, volgens de behandelende onderzoeker.
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid een goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan federale en institutionele richtlijnen.
• Patiënten moeten een levensverwachting > 3 maanden hebben.

Uitsluitingscriteria:

• Neuropathie graad ≥ 2
• Het ontvangen van andere onderzoeksagenten.
• Eerdere systemische antikankertherapie of een onderzoekstherapie ≤ 14 dagen of binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van welke van de twee korter is. Patiënten kunnen tijdens de behandeling doorgaan met ADT en botversterkende middelen.

• Voorafgaande radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

  --Opmerking: Palliatieve bestralingstherapie kan tot 14 dagen vóór aanvang van de onderzoekstherapie worden voltooid, op voorwaarde dat er geen klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteiten aanwezig zijn op het moment dat de onderzoekstherapie wordt gestart, per behandelend onderzoeker.

• Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet volledig hersteld zijn van een grote operatie, volgens de behandelende onderzoeker.
• De diagnose van een andere maligniteit binnen ≤ 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek, behalve voor degenen die geacht worden adequaat behandeld te zijn zonder bewijs van ziekte of symptomen en/of waarvoor geen therapie nodig is tijdens de duur van het onderzoek per behandelende onderzoeker (d.w.z. basale cel- of plaveiselcelcarcinoom). huidkanker, carcinoom in situ van de borst, blaas of baarmoederhals).

• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte.

  --Opmerking: Hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte die adequaat behandeld zijn met radiotherapie en/of chirurgie en stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voordat de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling op proef mag worden toegepast. Deelnemers moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden hebben op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Huidig ​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Hart- en vaatziekten:

    • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse III of IV, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
    • Beroerte (inclusief transiënte ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische voorvallen, of trombo-embolische voorvallen (bijv. diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE)) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentale PE of DVT binnen 3 maanden zijn toegestaan ​​als ze stabiel en asymptomatisch zijn en behandeld worden met een stabiele dosis antistollingsmiddel gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    • Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een enkel ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG’s met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na de eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om te bepalen geschiktheid.
    • Bekende aangeboren lange QT.
    • Linkerventrikel-ejectiefractie <50%.
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) ≥ 150 mm Hg systolisch of >90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
  • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de deelnemer aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische onderzoeksprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, sociale/psychologische problemen, enz.)

• Bekende HIV-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling.

  --Opmerking: Deelnemers die een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling komen in aanmerking voor deze studie.

• Systemisch bekende actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en tbc-testen omvat in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C. hoeven niet te worden getest voor deelname aan een onderzoek, tenzij er sprake is van klinische verdenking.

  --Opmerking: Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

• Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die per behandelend onderzoeker het vermogen van de deelnemer in gevaar kunnen brengen om de informatie van de deelnemer te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of voor enig bestanddeel van de formulering ervan (CTCAE v5.0 graad ≥ 3).
• Deelnemers die verboden medicijnen gebruiken zoals beschreven in paragraaf 6.7.2. Vóór aanvang van de behandeling moet er een wash-outperiode van verboden medicijnen plaatsvinden gedurende een periode van ten minste vijf halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd.