Bortezomibe em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração com deleção de PTEN (BORXPTEN)

Critério de inclusão:

• Sujeito do sexo masculino com idade ≥ 18 anos
• Adenocarcinoma prostático confirmado histologicamente ou citologicamente sem histologia de pequenas células
• Orquiectomia prévia e/ou terapia contínua de privação androgênica e nível de testosterona sérica castrado (<50 ng/dL ou <1,7 nmol/L)
• Tratamento prévio com pelo menos um inibidor da via do receptor de andrógeno (ARPI) anterior, definido como terapias antiandrogênicas de segunda geração que incluem, mas não estão limitados a, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida e darolutamida.
• Nenhum tratamento sistêmico prévio para doença mCRPC (incluindo, mas não limitado a, docetaxel, inibidores de PARP, cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, rádio-223, sipuleucel-T, etc). O tratamento com ARPI é permitido no cenário mCRPC.
• Tecido tumoral disponível (tecido de arquivo ou, se nenhum tecido de arquivo estiver disponível, deve poder ser submetido a biópsia para tecido tumoral fresco). Se o tecido tumoral não estiver disponível, os resultados da imunohistoquímica ATAD1 deverão estar disponíveis.
• Deleção de PTEN no sequenciamento de próxima geração
• Deve ter mCRPC progressivo de acordo com o investigador responsável pelo tratamento
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.

• Função adequada do órgão, conforme definida como:

  • Hematologico:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3
    • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN
• Pacientes férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos clinicamente aceitos durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo, de acordo com a seção 5.4.3.
• Recuperação para o valor basal ou grau ≤ 1 CTCAE V5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​em terapia de suporte por investigador responsável pelo tratamento.
• Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado que esteja em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
• Os pacientes devem ter expectativa de vida > 3 meses.

Critério de exclusão:

• Grau de neuropatia ≥ 2
• Recebendo outros agentes investigativos.
• Terapia anticâncer sistêmica anterior ou qualquer terapia experimental ≤ 14 dias ou dentro de cinco meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto. Os pacientes podem continuar a ADT e os agentes de fortalecimento ósseo durante o tratamento.

• Radioterapia prévia nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.

  --Nota: A radioterapia paliativa pode ser concluída até 14 dias antes do início da terapia do estudo, desde que nenhuma toxicidade clinicamente significativa relacionada ao tratamento esteja presente no momento do início da terapia do estudo por investigador responsável pelo tratamento.

• Cirurgia de grande porte nos 14 dias anteriores ao início do medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente da cirurgia de grande porte, de acordo com o investigador responsável pelo tratamento.
• O diagnóstico de outra doença maligna dentro de ≤ 2 anos antes da inscrição no estudo, exceto aqueles considerados tratados adequadamente, sem evidência de doença ou sintomas e/ou que não exigirão terapia durante a duração do estudo por investigador responsável pelo tratamento (ou seja, células basais ou células escamosas cancro da pele, carcinoma in situ da mama, da bexiga ou do colo do útero).

• Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana.

  --Nota: Metástases cerebrais ou doença epidural craniana tratadas adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo serão permitidas em teste. Os participantes devem estar neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

• Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina de peito instável, arritmias cardíacas graves.
    • Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP)) dentro de 3 meses antes da primeira dose. Indivíduos com diagnóstico de EP ou TVP subsegmentar incidental dentro de 3 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 minutos devem ser realizados dentro de 30 minutos após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar elegibilidade.
    • QT longo congênito conhecido.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%.
    • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada ≥ 150 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
  • Qualquer outra condição que possa, no julgamento do Investigador, contraindicar a participação do participante no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, questões sociais/psicológicas, etc.)

• Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

  --Nota: Participantes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

• Infecção ativa sistêmica conhecida, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do VHB (HBsAg)) ou hepatite C. Os pacientes não não precisa ser testado para inscrição no estudo, a menos que haja suspeita clínica.

  --Nota: Participantes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo central da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Os participantes positivos para anticorpos da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que, de acordo com o investigador responsável pelo tratamento, possam comprometer a capacidade do participante de compreender as informações do participante, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações (CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
• Participantes que tomam medicamentos proibidos conforme descrito na Seção 6.7.2. Um período de eliminação de medicamentos proibidos por um período de pelo menos cinco meias-vidas ou conforme indicação clínica deve ocorrer antes do início do tratamento.