Bortezomib in pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione con delezione di PTEN (BORXPTEN)

Criterio di inclusione:

• Soggetto maschio di età ≥ 18 anni
• Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente senza istologia a piccole cellule
• Precedente orchiectomia e/o terapia di deprivazione androgenica in corso e livello di testosterone sierico castrato (<50 ng/dL o <1,7 nmol/L)
• Trattamento precedente con almeno un precedente inibitore della via del recettore degli androgeni (ARPI), definito come terapie anti-androgeni di seconda generazione che includono, ma non sono limitate a, abiraterone acetato, enzalutamide, apalutamide e darolutamide.
• Nessun precedente trattamento sistemico per la malattia mCRPC (inclusi ma non limitati a docetaxel, inibitori PARP, cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, radio-223, sipuleucel-T, ecc.). Il trattamento con ARPI è consentito nel contesto mCRPC.
• Tessuto tumorale disponibile (tessuto d'archivio o, se non è disponibile tessuto d'archivio, deve essere in grado di sottoporsi a biopsia per tessuto tumorale fresco). Se il tessuto tumorale non è disponibile, devono essere disponibili i risultati dell'immunoistochimica ATAD1.
• Eliminazione di PTEN nel sequenziamento di prossima generazione
• Deve avere una mCRPC progressiva secondo lo sperimentatore curante
• Stato di prestazione ECOG ≤ 2.

• Funzione organica adeguata definita come:

  • Ematologico:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3
    • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
    • Emoglobina ≥ 10 g/dl

  • Epatico:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN
• I pazienti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio in conformità con la sezione 5.4.3.
• Recupero al basale o al grado ≤ 1 CTCAE V5 dalle tossicità correlate a eventuali trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto per lo sperimentatore trattante.
• In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita > 3 mesi.

Criteri di esclusione:

• Grado di neuropatia ≥ 2
• Ricevere altri agenti sperimentali.
• Precedente terapia antitumorale sistemica o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 14 giorni o entro cinque emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più breve. I pazienti possono continuare l'ADT e gli agenti di rinforzo osseo durante il trattamento.

• Precedente radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

  --Nota: la radioterapia palliativa può essere completata fino a 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio a condizione che non siano presenti tossicità correlate al trattamento clinicamente significative al momento dell'inizio della terapia in studio per lo sperimentatore curante.

• Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi da un intervento chirurgico maggiore per sperimentatore curante.
• La diagnosi di un altro tumore maligno entro ≤ 2 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli considerati adeguatamente trattati senza evidenza di malattia o sintomi e/o che non richiederanno terapia durante la durata dello studio per lo sperimentatore trattante (ad esempio, tumore basocellulare o squamoso cancro della pelle, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice).

• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale cranica.

  --Nota: le metastasi cerebrali o la malattia epidurale cranica adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio saranno ammesse allo studio. I partecipanti devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

• Evidenza attuale di malattia intercorrente significativa e incontrollata, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari:

    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi.
    • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (PE)) entro 3 mesi prima della prima dose. I soggetti con diagnosi di EP o TVP subsegmentale incidentale entro 3 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
    • Intervallo QT corretto calcolato mediante la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ECG aggiuntivi a intervalli di circa 3 minuti entro 30 minuti dall'ECG iniziale e la media di questi tre risultati consecutivi per il QTcF verrà utilizzata per determinare eleggibilità.
    • QT lungo congenito noto.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%.
    • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) ≥ 150 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
  • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del partecipante allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o di conformità alle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, problemi sociali/psicologici, ecc.)

• Infezione nota da HIV con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall’inizio previsto del trattamento.

  --Nota: i partecipanti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono idonei per questo studio.

• Infezione sistemica attiva nota, inclusa tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico, risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato noto positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C. I pazienti non non è necessario sottoporsi al test per l'arruolamento nello studio a meno che non sia presente un sospetto clinico.

  --Nota: i partecipanti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che, per lo sperimentatore curante, possono compromettere la capacità del partecipante di comprendere le informazioni del partecipante, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
• Nota precedente grave ipersensibilità al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (grado CTCAE v5.0 ≥ 3).
• Partecipanti che assumono farmaci proibiti come descritto nella Sezione 6.7.2. Prima dell’inizio del trattamento dovrebbe verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno cinque emivite o come clinicamente indicato.