Bortézomib chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec délétion de PTEN (BORXPTEN)

Critère d'intégration:

• Sujet masculin âgé de ≥ 18 ans
• Adénocarcinome prostatique confirmé histologiquement ou cytologiquement sans histologie à petites cellules
• Orchidectomie antérieure et/ou traitement de privation androgénique en cours et taux de castration de testostérone sérique (<50 ng/dL ou <1,7 nmol/L)
• Traitement antérieur avec au moins un inhibiteur de la voie des récepteurs androgènes (ARPI), défini comme des thérapies anti-androgènes de deuxième génération qui comprennent, sans toutefois s'y limiter, l'acétate d'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide et le darolutamide.
• Aucun traitement systémique antérieur pour la maladie mCRPC (y compris, mais sans s'y limiter, le docétaxel, les inhibiteurs de PARP, le cabazitaxel, le 177-Lu-PSMA-617, le radium-223, le sipuleucel-T, etc.). Le traitement par ARPI est autorisé dans le cadre du mCRPC.
• Tissu tumoral disponible (tissu d'archives ou, si aucun tissu d'archives n'est disponible, doit pouvoir subir une biopsie pour du tissu tumoral frais). Si le tissu tumoral n'est pas disponible, les résultats de l'immunohistochimie ATAD1 doivent être disponibles.
• Suppression de PTEN sur le séquençage de nouvelle génération
• Doit avoir un CPRCm progressif selon l'investigateur traitant
• Statut de performance ECOG ≤ 2.

• Fonctionnement adéquat des organes tel que défini comme :

  • Hématologique :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3
    • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3
    • Hémoglobine ≥ 10 g/dL

  • Hépatique:

    • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN
• Les patientes fertiles sexuellement actives et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude conformément à la section 5.4.3.
• Récupération au départ ou au grade ≤ 1 CTCAE V5 suite à des toxicités liées à des traitements antérieurs, sauf si les EI sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien par l'investigateur traitant.
• Capable de fournir un consentement éclairé et disposé à signer un formulaire de consentement approuvé et conforme aux directives fédérales et institutionnelles.
• Les patients doivent avoir une espérance de vie > 3 mois.

Critère d'exclusion:

• Grade de neuropathie ≥ 2
• Recevoir d'autres agents d'investigation.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur ou tout traitement expérimental ≤ 14 jours ou dans les cinq demi-vies précédant le début du traitement à l'étude, selon la période la plus courte. Les patients peuvent continuer l’ADT et les agents de renforcement osseux pendant le traitement.

• Radiothérapie préalable dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

  --Remarque : la radiothérapie palliative peut être effectuée jusqu'à 14 jours avant le début du traitement à l'étude, à condition qu'aucune toxicité cliniquement significative liée au traitement ne soit présente au moment du début du traitement à l'étude par l'investigateur traitant.

• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas complètement remis d'une intervention chirurgicale majeure selon l'investigateur traitant.
• Le diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les ≤ 2 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de celles considérées comme étant traitées de manière adéquate sans signe de maladie ou de symptômes et/ou ne nécessitant pas de traitement pendant la durée de l'étude par l'investigateur traitant (c'est-à-dire, cellule basale ou épidermoïde cancer de la peau, carcinome in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus).

• Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne.

  --Remarque : les métastases cérébrales ou la maladie épidurale crânienne correctement traitées par radiothérapie et/ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude seront autorisées à l'essai. Les participants doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans traitement corticostéroïde au moment de la première dose du traitement à l'étude.

• Preuve actuelle de maladies intercurrentes importantes et incontrôlées, y compris, sans toutefois s'y limiter, les affections suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires :

    • Insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
    • Un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire [AIT]), un infarctus du myocarde (IM) ou d'autres événements ischémiques ou thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde (TVP), embolie pulmonaire (EP)) dans les 3 mois précédant la première dose. Sujets avec un diagnostic d'EP ou de TVP accidentelle sous-segmentaire dans les 3 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude.
    • Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 minutes suivant l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour le QTcF sera utilisée pour déterminer admissibilité.
    • QT long congénital connu.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %.
    • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue ≥ 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'enquêteur, contre-indiquerait la participation du participant à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de respect des procédures de l'étude clinique (par exemple, infection/inflammation, occlusion intestinale, problèmes sociaux/psychologiques, etc.)

• Infection connue par le VIH avec une charge virale détectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement.

  --Remarque : les participants sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant le début prévu du traitement sont éligibles pour cet essai.

• Infection systémique active connue, y compris la tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique, les résultats radiographiques et les tests de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), l'hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs)) ou l'hépatite C. Les patients le font. Il n’est pas nécessaire de procéder à des tests pour l’inscription à l’essai, sauf en cas de suspicion clinique.

  --Remarque : les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

• Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui, selon l'investigateur traitant, peuvent compromettre la capacité du participant à comprendre les informations du participant, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à l'un des composants de ses formulations (CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Participants prenant des médicaments interdits comme décrit dans la section 6.7.2. Une période de sevrage des médicaments interdits pendant une période d'au moins cinq demi-vies ou selon les indications cliniques doit avoir lieu avant le début du traitement.