Bortezomib hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft med PTEN-sletting (BORXPTEN)

Inklusjonskriterier:

• Mannlig forsøksperson i alderen ≥ 18 år
• Histologisk eller cytologisk bekreftet prostataadenokarsinom uten småcellet histologi
• Tidligere orkiektomi og/eller pågående androgen-deprivasjonsterapi og et kastratnivå av serumtestosteron (<50 ng/dL eller <1,7 nmol/L)
• Tidligere behandling med minst én tidligere Androgen Receptor Pathway Inhibitor (ARPI), definert som andre generasjons anti-androgen terapier som inkluderer, men er ikke begrenset til, abirateronacetat, enzalutamid, apalutamid og darolutamid.
• Ingen tidligere systemisk behandling for mCRPC-sykdom (inkludert men ikke begrenset til docetaxel, PARP-hemmere, cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, radium-223, sipuleucel-T, etc). Behandling med ARPI er tillatt i mCRPC-innstillingen.
• Tilgjengelig svulstvev (arkivvev, eller, hvis ikke arkivvev er tilgjengelig, må kunne gjennomgå biopsi for ferskt svulstvev). Hvis tumorvev er utilgjengelig, må resultater av ATAD1-immunhistokjemi være tilgjengelig.
• PTEN-sletting på neste generasjons sekvensering
• Må ha progressiv mCRPC i henhold til behandlende etterforsker
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

  • Hematologisk:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3
    • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dL

  • Hepatisk:

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN
• Seksuelt aktive fertile pasienter og deres partnere må samtykke i å bruke medisinsk aksepterte prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen i henhold til pkt. 5.4.3.
• Gjenoppretting til baseline eller grad ≤ 1 CTCAE V5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling per behandlende utreder.
• Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.
• Pasienter må ha forventet levealder > 3 måneder.

Ekskluderingskriterier:

• Nevropati grad ≥ 2
• Mottar andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling eller annen utprøvingsbehandling ≤ 14 dager eller innen fem halveringstider før start av studiebehandling, avhengig av hva som er kortest. Pasienter kan fortsette med ADT og beinforsterkende midler mens de er i behandling.

• Forutgående strålebehandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

  --Merk: Palliativ strålebehandling kan fullføres opptil 14 dager før start av studieterapi forutsatt at ingen klinisk signifikante behandlingsrelaterte toksisiteter er tilstede på tidspunktet for oppstart av studieterapi per behandlende utreder.

• Større operasjon innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg helt etter større operasjon per behandlende utreder.
• Diagnosen av en annen malignitet innen ≤ 2 år før studieregistrering, bortsett fra de som anses å være tilstrekkelig behandlet uten tegn på sykdom eller symptomer og/eller vil ikke kreve behandling i løpet av studiens varighet per behandlende etterforsker (dvs. basalcelle eller plateepitelcelle) hudkreft, karsinom in situ i brystet, blæren eller livmorhalsen).

• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom.

  --Merk: Hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom som er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi og stabil i minst 4 uker før den første dosen av studiebehandling vil bli tillatt på prøve. Deltakerne må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

• Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  • Kardiovaskulære lidelser:

    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse III eller IV, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser, eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venetrombose (DVT), lungeemboli (PE)) innen 3 måneder før første dose. Personer med diagnosen tilfeldig, subsegmental PE eller DVT innen 3 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose antikoagulasjon i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen.
    • Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen. Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å bestemme valgbarhet.
    • Kjent medfødt lang QT.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %.
    • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) ≥ 150 mm Hg systolisk eller >90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
  • Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere deltakerens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, sosiale/psykologiske problemer, etc.)

• Kjent HIV-infeksjon med påvisbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart.

  --Merk: Deltakere på effektiv antiretroviral terapi med en uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart er kvalifisert for denne studien.

• Systemisk kjent aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C. Pasienter gjør det trenger ikke testes for påmelding til forsøk med mindre det foreligger klinisk mistanke.

  --Merk: Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

• Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som per behandlende etterforsker kan kompromittere deltakerens evne til å forstå deltakerinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukt eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Deltakere som tar forbudte medisiner som beskrevet i avsnitt 6.7.2. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst fem halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.