Bortezomib u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty s delecí PTEN (BORXPTEN)

Kritéria pro zařazení:

• Mužský subjekt ve věku ≥ 18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologie malých buněk
• Předchozí orchiektomie a/nebo probíhající terapie nedostatku androgenů a kastrační hladina sérového testosteronu (<50 ng/dl nebo <1,7 nmol/l)
• Předchozí léčba alespoň jedním předchozím inhibitorem dráhy androgenního receptoru (ARPI), definovaným jako antiandrogenní terapie druhé generace, které zahrnují, ale nejsou omezeny na abirateron acetát, enzalutamid, apalutamid a darolutamid.
• Žádná předchozí systémová léčba onemocnění mCRPC (včetně, aniž by byl výčet omezující, docetaxelu, inhibitorů PARP, kabazitaxelu, 177-Lu-PSMA-617, radia-223, sipuleucelu-T atd.). Léčba pomocí ARPI je povolena v nastavení mCRPC.
• Dostupná nádorová tkáň (archivní tkáň nebo, není-li archivní tkáň k dispozici, musí být schopna podstoupit biopsii čerstvé nádorové tkáně). Pokud je nádorová tkáň nedostupná, musí být k dispozici výsledky imunohistochemie ATAD1.
• PTEN delece při sekvenování nové generace
• Musí mít progresivní mCRPC podle ošetřujícího zkoušejícího
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

  • Hematologické:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
    • Hemoglobin ≥ 10 g/dl

  • Jaterní:

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5krát ULN
• Sexuálně aktivní fertilní pacientky a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby v souladu s oddílem 5.4.3.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤ 1 CTCAE V5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní na podpůrné terapii podle ošetřujícího zkoušejícího.
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.
• Pacienti musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce.

Kritéria vyloučení:

• Neuropatie stupeň ≥ 2
• Přijímání dalších vyšetřovacích agentů.
• Předchozí systémová protinádorová terapie nebo jakákoliv hodnocená terapie ≤ 14 dnů nebo během pěti poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, která doba je kratší. Pacienti mohou během léčby pokračovat v ADT a látkách zpevňujících kosti.

• Předchozí radioterapie během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

  --Poznámka: Paliativní radiační terapie může být dokončena až 14 dní před zahájením studijní terapie za předpokladu, že v době zahájení studijní terapie nejsou podle ošetřujícího zkoušejícího přítomny žádné klinicky významné toxicity související s léčbou.

• Velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku podle ošetřujícího zkoušejícího.
• Diagnóza jiné malignity během ≤ 2 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které jsou považovány za adekvátně léčené, bez známek onemocnění nebo symptomů a/nebo nebudou vyžadovat terapii během trvání studie podle ošetřujícího zkoušejícího (tj. bazocelulární nebo dlaždicové buňky rakovina kůže, karcinom in situ prsu, močového měchýře nebo děložního čípku).

• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.

  --Poznámka: Mozkové metastázy nebo lebeční epidurální onemocnění adekvátně léčené radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby budou povoleny ve zkoušce. Účastníci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

• Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy:

    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III nebo IV, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
    • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza (DVT), plicní embolie (PE)) během 3 měsíců před první dávkou. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT během 3 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.
    • Opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a ke stanovení bude použit průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. způsobilost.
    • Známé vrozené dlouhé QT.
    • Ejekční frakce levé komory < 50 %.
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) ≥ 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
  • Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast účastníka v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. infekce/zánět, střevní obstrukce, sociální/psychologické problémy atd.)

• Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

  --Poznámka: Do této studie jsou způsobilí účastníci na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

• Známá systémová aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, radiografické nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C. není nutné testovat pro zařazení do studie, pokud není přítomno klinické podezření.

  --Poznámka: Způsobilí jsou účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost hlavní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

• Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které na ošetřujícího výzkumníka mohou ohrozit schopnost účastníka porozumět informacím o účastníkovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích (CTCAE v5.0 stupeň ≥ 3).
• Účastníci užívající zakázané léky, jak je popsáno v části 6.7.2. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývacímu období zakázaných léků po dobu nejméně pěti poločasů nebo podle klinické indikace.