Bortezomib en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con eliminación de PTEN (BORXPTEN)

Criterios de inclusión:

• Sujeto masculino de ≥ 18 años.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin histología de células pequeñas
• Orquiectomía previa y/o terapia de privación de andrógenos en curso y un nivel de castración de testosterona sérica (<50 ng/dL o <1,7 nmol/L)
• Tratamiento previo con al menos un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos (ARPI), definido como terapias antiandrógenas de segunda generación que incluyen, entre otras, acetato de abiraterona, enzalutamida, apalutamida y darolutamida.
• Sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad mCRPC (incluidos, entre otros, docetaxel, inhibidores de PARP, cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, radio-223, sipuleucel-T, etc.). El tratamiento con ARPI está permitido en el entorno de mCRPC.
• Tejido tumoral disponible (tejido de archivo o, si no hay tejido de archivo disponible, debe poder someterse a una biopsia para detectar tejido tumoral fresco). Si no se dispone de tejido tumoral, se deben disponer de los resultados de la inmunohistoquímica ATAD1.
• Eliminación de PTEN en la secuenciación de próxima generación
• Debe tener mCRPC progresivo según el investigador tratante.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.

• Función adecuada de los órganos definida como:

  • Hematológico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Hemoglobina ≥ 10 g/dL

  • Hepático:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN
• Los pacientes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptados durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio de acuerdo con la sección 5.4.3.
• Recuperación al valor inicial o grado ≤ 1 CTCAE V5 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento anterior, a menos que los EA sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo según el investigador tratante.
• Capaz de brindar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida> 3 meses.

Criterio de exclusión:

• Grado de neuropatía ≥ 2
• Recibir otros agentes en investigación.
• Terapia anticancerígena sistémica previa o cualquier terapia en investigación ≤ 14 días o dentro de las cinco vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto. Los pacientes pueden continuar con ADT y agentes fortalecedores óseos durante el tratamiento.

• Radioterapia previa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

  --Nota: La radioterapia paliativa se puede completar hasta 14 días antes de comenzar la terapia del estudio, siempre que no haya toxicidades relacionadas con el tratamiento clínicamente significativas presentes en el momento del inicio de la terapia del estudio según el investigador tratante.

• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de la cirugía mayor según el investigador tratante.
• El diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de ≤ 2 años antes de la inscripción en el estudio, excepto aquellas que se consideran tratadas adecuadamente sin evidencia de enfermedad o síntomas y/o no requerirán terapia durante la duración del estudio según el investigador tratante (es decir, células basales o células escamosas). cáncer de piel, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino).

• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal.

  --Nota: Se permitirán en el ensayo metástasis cerebrales o enfermedad epidural craneal tratadas adecuadamente con radioterapia y/o cirugía y estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los participantes deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

• Evidencia actual de enfermedades intercurrentes significativas y no controladas que incluyen, entre otras, las siguientes afecciones:

  • Desordenes cardiovasculares:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
    • Accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos, o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP)) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis. Se permiten sujetos con un diagnóstico de EP subsegmentaria o TVP incidental dentro de los 3 meses si están estables, asintomáticos y tratados con una dosis estable de anticoagulación durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF)> 500 ms por electrocardiograma (ECG) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si un único ECG muestra un QTcF con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales a intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos posteriores al ECG inicial, y se utilizará el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF para determinar elegibilidad.
    • QT largo congénito conocido.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%.
    • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida ≥ 150 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
  • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindicaría la participación del participante en el estudio clínico debido a preocupaciones de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, problemas sociales/psicológicos, etc.)

• Infección por VIH conocida con carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio previsto del tratamiento.

  --Nota: Los participantes que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio previsto del tratamiento son elegibles para este ensayo.

• Infección sistémica activa conocida que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C. Los pacientes no No es necesario realizar pruebas para la inscripción en el ensayo a menos que exista sospecha clínica.

  --Nota: Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que, según el investigador tratante, puedan comprometer la capacidad del participante para comprender la información del participante, dar consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o cualquier componente de sus formulaciones (CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
• Participantes que toman medicamentos prohibidos como se describe en la Sección 6.7.2. Antes del inicio del tratamiento debe realizarse un período de lavado de los medicamentos prohibidos durante un período de al menos cinco vidas medias o según esté clínicamente indicado.