Bortezomib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs mit PTEN-Deletion (BORXPTEN)

Einschlusskriterien:

• Männlicher Proband im Alter von ≥ 18 Jahren
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Prostata-Adenokarzinom ohne kleinzellige Histologie
• Vorherige Orchiektomie und/oder laufende Androgendeprivationstherapie und ein kastrierter Serumtestosteronspiegel (<50 ng/dL oder <1,7 nmol/L)
• Vorherige Behandlung mit mindestens einem früheren Androgen-Rezeptor-Weg-Inhibitor (ARPI), definiert als Anti-Androgen-Therapien der zweiten Generation, zu denen unter anderem Abirateronacetat, Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid gehören.
• Keine vorherige systemische Behandlung der mCRPC-Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Docetaxel, PARP-Inhibitoren, Cabazitaxel, 177-Lu-PSMA-617, Radium-223, Sipuleucel-T usw.). Die Behandlung mit ARPI ist im mCRPC-Bereich zulässig.
• Verfügbares Tumorgewebe (Archivgewebe oder, wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, muss eine Biopsie für frisches Tumorgewebe möglich sein). Wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist, müssen Ergebnisse der ATAD1-Immunhistochemie vorliegen.
• PTEN-Löschung bei Next-Generation-Sequenzierung
• Laut behandelndem Prüfer muss ein progressives mCRPC vorliegen
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Hämatologische:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm3
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
    • Hämoglobin ≥ 10 g/dl

  • Leber:

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ULN
• Sexuell aktive fruchtbare Patienten und ihre Partner müssen zustimmen, im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung gemäß Abschnitt 5.4.3 medizinisch anerkannte Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Erholung auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 CTCAE V5 nach Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die UE(s) sind laut behandelndem Prüfarzt klinisch nicht signifikant und/oder unter unterstützender Therapie stabil.
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben und ist bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den bundesstaatlichen und institutionellen Richtlinien entspricht.
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von > 3 Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• Neuropathiegrad ≥ 2
• Empfang anderer Ermittlungsbeamter.
• Vorherige systemische Krebstherapie oder eine Prüftherapie ≤ 14 Tage oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Patienten können während der Behandlung weiterhin ADT und Knochenstärkungsmittel einnehmen.

• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

  --Hinweis: Die palliative Strahlentherapie kann bis zu 14 Tage vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen werden, sofern pro behandelndem Prüfer zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie keine klinisch signifikanten behandlungsbedingten Toxizitäten vorliegen.

• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich laut behandelndem Prüfer noch nicht vollständig von einer größeren Operation erholt haben.
• Die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von ≤ 2 Jahren vor Studieneinschluss, mit Ausnahme derjenigen, die als ausreichend behandelt gelten, keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweisen und/oder während der Studiendauer keine Therapie benötigen, pro behandelndem Prüfer (d. h. Basalzellen oder Plattenepithelkarzinome). Hautkrebs, Carcinoma in situ der Brust, der Blase oder des Gebärmutterhalses).

• Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung.

  --Hinweis: Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankungen werden ausreichend mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt und sind mindestens 4 Wochen lang stabil, bevor die erste Dosis der Studienbehandlung für die Studie zugelassen wird. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

• Aktuelle Hinweise auf eine unkontrollierte, erhebliche interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolisches Ereignis (z. B. tiefe Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE)) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis. Probanden, bei denen innerhalb von 3 Monaten eine zufällige, subsegmentale LE oder TVT diagnostiziert wurde, werden zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens eine Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis Antikoagulation behandelt werden.
    • Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Wenn ein einzelnes EKG einen QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei zusätzliche EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Bestimmung verwendet Berechtigung.
    • Bekannte angeborene lange QT-Zeit.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %.
    • Unkontrollierte Hypertonie ist definiert als anhaltender Blutdruck (BP) ≥ 150 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung.
  • Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung klinischer Studienverfahren kontraindizieren würde (z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, soziale/psychologische Probleme usw.)

• Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach voraussichtlichem Behandlungsbeginn.

  --Hinweis: Teilnehmer, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet.

• Systemisch bekannte aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C. Bei den Patienten ist dies der Fall Für die Einschreibung in eine Studie ist kein Test erforderlich, es sei denn, es liegt ein klinischer Verdacht vor.

  --Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein eines Hepatitis-B-Kernantikörpers [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer mit positivem Hepatitis-C-Antikörper (HCV) sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

• Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die laut behandelndem Prüfer die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen können, die Teilnehmerinformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem Prüfpräparat oder einem seiner Bestandteile (CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
• Teilnehmer, die verbotene Medikamente einnehmen, wie in Abschnitt 6.7.2 beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase verbotener Medikamente über einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten oder wie klinisch indiziert erfolgen.