Pembrolizumab/Lenvatinib med og uden responder-afledt FMT ved recidiverende/refraktær melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter med kutant melanom eller ukendt primært melanom kan tilmeldes. Patienter med uveal eller mucosal eller acral-lentiginøst melanom er udelukket.
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i bilag 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
• Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks 3; ELLER
• En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD(L)1 ICI indgivet enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre standard-/undersøgelsesterapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:
• Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD(L)1 ICI administreret som et enkelt middel, i kombination med kemoterapi og/eller i kombination med anden undersøgelsesterapi.
• Deltagere, der udviklede sig på/inden for 3 måneder efter adjuverende terapi med anti-PD(L)1 ICI, er kvalificerede.
• Påvist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Det første bevis på PD skal bekræftes ved en anden vurdering tidligst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD.
• Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
• Patienter med CNS-sygdom er berettigede, hvis CNS-metastaser behandles og anses for stabile før indskrivningsdatoen.
• Vilje til gentagne gange at modtage FMT administreret endoskopisk (koloskopi eller sigmoidoskopi) efter nødvendig tarmforberedelse forud for proceduren.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
• Patienter skal have mindst én målbar læsion og en separat læsion til biopsi. Patienter med kun 1 læsion kan tilmeldes efter drøftelse med sponsor-investigator.
• I stand til at give nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til at gennemgå tumorbiopsi (kerne, punch, incision eller excisional).
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.
• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 4.1.11-1 under. Prøver skal indsamles inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.
• Patienter, der er hepatitis B-positive (dvs. HBsAg-positiv) eller har en historie med hepatitis B (dvs. HBcAb-positive, eller historie med dokumenteret hepatitis B-infektion) er berettigede, hvis de har modtaget hepatitis B-styret antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning (HBV-DNA) før tilmelding
• Patienter, der er hepatitis C-positive (dvs. HCV antistof reaktivt) eller har en historie med hepatitis C (dvs. historie med dokumenteret hepatitis C-infektion) er berettigede, hvis de har modtaget og afsluttet hepatitis C-styret antiviral behandling i mindst 4 uger og har uopdagelig HCV-virusbelastning (HCV RNA) før tilmelding

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af ikke-kutane melanom histologier, herunder slimhinde melanom, okulært/koroidalt melanom og akral-lentiginøst melanom.
• Modtagelse af tidligere midler rettet mod tarmmikrobiomet inklusive, men ikke begrænset til: FMT, definerede bakteriekonsortier, enkelte bakteriearter og/eller mikrobiota-afledte peptider.
• Forudgående kemoterapi, målrettet terapi og/eller småmolekyleterapi inden for 2 uger (eller 4 halveringstider) før studiedag 1.
• Tidligere behandling med lenvatinib eller anden systemisk anti-angiogene behandling.
• Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention.
• Har haft en større operation inden for 3 uger før første dosis af undersøgelsesinterventioner.
• Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
• Har urinprotein ≥1 g/24 timer. Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinstikprøve (urinalyse) vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.
• Har en LVEF under det institutionelle (eller lokale laboratorie) normalområde, som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (TTE).
• Har røntgenologiske tegn på indkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.
• Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms.
• Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.
• Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib
• Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tilstedeværelse af absolut kontraindikation(er) til FMT-administration
• Giftig megacolon
• Alvorlige kostallergier (f. skaldyr, nødder, skaldyr)
• Inflammatorisk tarmsygdom
• Patienter, som ikke er tilstrækkeligt restitueret (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline eller ≤grad 2 endokrinopati) fra bivirkninger (AE'er) på grund af et tidligere administreret middel.
• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest ved screening (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper), gul feber, rabies , Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine)
• Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt, immunsuppression og/eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).
• Samtidig ikke-hæmatologisk malignitet inden for 3 år efter data fra første planlagte dosis af terapi bortset fra tumorer med en ubetydelig risiko for metastaser og/eller død som defineret nedenfor:
• Tilstrækkeligt behandlede ikke-invasive maligniteter, herunder, men ikke begrænset til, melanom in situ (MIS), kutant pladecellekarcinom (cSCC), in situ cSCC, basalcellekarcinom (BCC), CIS i cervix eller DCIS/LCIS i bryst.
• Lavrisiko tidligt stadie prostata adenokarcinom (T1-T2a N0 M0 og Gleason score ≤6 og PSA ≤10 ng/mL), for hvilket behandlingsplanen er aktiv overvågning, eller prostata adenokarcinom med kun biokemisk recidiv med dokumenteret PSA-doblingstid på > 12 måneder, hvor forvaltningsplanen er aktiv overvågning.
• Indolente hæmatologiske maligniteter, for hvilke behandlingsplanen er aktiv overvågning, herunder men ikke begrænset til CLL/indolent lymfom.
• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i centralnervesystemet (CNS).
• Patienter med leptomeningeal sygdom er udelukket.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for anti-PD(L)1-hæmmer.
• Har en systemisk sygdom, der kræver systemiske farmakologiske doser af kortikosteroider større end 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende).
• Har en historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
• Enhver aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
• Aktiv COVID-19-infektion og/eller eksponering for SARS-CoV-2 som defineret nedenfor:
• Positivt SARS-CoV-2-resultat på nasopharyngeale og/eller afføringsprøver (ved RT-PCR-test)
• Aktiv COVID-19-infektion (i henhold til CDC-retningslinjer)
• Eksponering for aktiv COVID-19-inficeret patient (som bekræftet ved hjælp af SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller anden godkendt test) som defineret i CDC-retningslinjer.
• Aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion.
• Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.
• Har en historie eller aktuelt bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, i den behandlende efterforskers udtalelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.